秋水仙堿對心臟外科手術(shù)后心房顫動影響的Meta 分析

王勝凱 邢楊波 周妍 孫勇 徐步云 郭航遠

術(shù)后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）是心臟外科手術(shù)的一種常見并發(fā)癥。25%～40%的冠狀動脈搭橋術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）、50%～60%的心臟瓣膜手術(shù)患者會發(fā)生POAF[1-3]。POAF 與臨床常見的非瓣膜性心房顫動有所不同，大多發(fā)生在住院期間，通常持續(xù)時間短暫，可自行緩解，很少發(fā)展成慢性心房顫動[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)POAF 會增加手術(shù)患者的腦卒中及死亡風(fēng)險，延長住院時間和增加醫(yī)保費用[4，6-8]。POAF 的發(fā)生可能涉及多種因素，包括：（1）心臟外科手術(shù)創(chuàng)傷產(chǎn)生的致心律失常結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（折返或異位活動）；（2）心包炎癥；（3）兒茶酚胺過量釋放；（4）交感神經(jīng)興奮性增加[3，9]。許多研究評估了預(yù)防和治療POAF 的策略，包括給予抗心律失常藥物、控制心率藥物、抗炎藥物等[9-11]，其中抗心律失常藥物中，目前指南推薦應(yīng)用β 受體阻滯劑類（Ⅰa 類推薦），胺碘酮可預(yù)防性用于高風(fēng)險患者（Ⅱa 類推薦）。而秋水仙堿因為同時具有抗炎和抗交感的作用，也可能會成為一種合理的治療選擇[12]。有研究顯示，秋水仙堿能降低肺靜脈隔離射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的早期心房顫動復(fù)發(fā)[13]，但也可能存在藥物治療濃度范圍窄、胃腸道不良反應(yīng)較多等不足之處[14]。本研究旨在分析秋水仙堿對成年人心臟外科手術(shù)后發(fā)生心房顫動的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 搜索Pubmed、ClinicalTrial.gov、CENTRAL databases、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，截至2019 年12 月31 日。在Pubmed 中檢索的關(guān)鍵詞為：atrial fibrillation、Afib、AF、atrial、supraventricular tachycardia、arrhythmia 和colchicine。其他英文數(shù)據(jù)庫只用colchicine 搜索。中文數(shù)據(jù)庫關(guān)鍵詞包括秋水仙堿、心房顫動（“房顫”“心房纖維性顫動”）、心房撲動（“房撲”）。語言限定為英文和中文。由兩名研究者獨立進行文獻篩選，首先通過題目和摘要內(nèi)容進行初步篩選，獲得原文后按照納入標準進行選擇。納入標準：（1）隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）預(yù)防性應(yīng)用秋水仙堿和安慰劑（或常規(guī)處理）的對比分析。常規(guī)處理措施包括應(yīng)用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）等藥物；（3）施行了心臟外科手術(shù)，且術(shù)前為竇性心律。心臟外科手術(shù)包括CABG、瓣膜置換手術(shù)、主動脈瓣手術(shù)以及上述手術(shù)的聯(lián)合手術(shù)。（4）報道了POAF。不限制秋水仙堿采用的劑量和給藥方式，但是剔除以下幾種情況：心內(nèi)介入手術(shù)（如心房顫動肺靜脈隔離射頻消融術(shù)、左心耳封堵術(shù)）、心包炎、心包切開術(shù)后綜合征。篩選文獻過程中發(fā)生不同觀點時由兩名研究者討論協(xié)商一致。

1.2 數(shù)據(jù)提取 兩名研究者采用數(shù)據(jù)提取表獨立收集信息。提取每篇文獻的人口特征、設(shè)計方法、治療方法和研究結(jié)果，并進一步查閱研究設(shè)計的詳細備案[15-16]。主要終點事件為POAF 發(fā)生率的相對危險度（RR），二級終點事件為藥物相關(guān)不良反應(yīng)和嚴重不良事件（死亡和腦卒中）。藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括：消化道不適（食欲減退、腹瀉、惡心、胃痛、腹痛和嘔吐），脫發(fā)，肝毒性，肌肉毒性，術(shù)后感染和骨髓毒性[11，17-19]。

1.3 偏倚風(fēng)險 評估研究的設(shè)計、實施、分析和發(fā)表等階段的瑕疵[20]，查閱研究初始注冊信息和設(shè)計方案以進行質(zhì)量評價[15，21]。根據(jù)Cochrane 文獻質(zhì)量評價方法，參照條目包括：（1）生成隨機序列的方法是否合理；（2）是否實行了分配隱藏；（3）對患者、工作人員及結(jié)果評估是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否不完整：研究者報道的POAF 數(shù)據(jù)是否完整，包括患者的丟失情況，統(tǒng)計分析是否排除了部分患者；（5）是否選擇了報道部分結(jié)果；（6）報道的結(jié)果與研究方案預(yù)設(shè)的是否一致[22]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager software 5.3 統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，計數(shù)資料以百分率表示，合并效應(yīng)量比較采用RR 及95%CI 表示，合并RR 采用隨機效應(yīng)模型[23]。異質(zhì)性檢驗采用Cochrane Q 統(tǒng)計[22]，異質(zhì)程度采用I2統(tǒng)計[24]，I2值≤25%為低異質(zhì)性、＞75%為高異質(zhì)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索流程及結(jié)果 見圖1。

圖1 檢索流程及結(jié)果

2.2 納入研究的特征 見表1。

表1 納入研究的特征

由表1 可見，4 項研究共包含1 196 例患者，其中秋水仙堿組599 例，對照組597 例。研究中秋水仙堿的維持劑量均為0.5 mg，2 次/d（體重＜70 kg劑量減半）；但是啟動藥物時間、負荷劑量、用藥持續(xù)時間均有所不同。秋水仙堿應(yīng)用時間在END-AF 2016 研究中為整個住院期間，在COPPS 2011、COPPS-2 2014 研究中為1 個月。隨訪時間為1～3個月。Zarpelon 2015 研究全部為CABG 患者，另外3項研究包含心臟瓣膜手術(shù)和CABG 患者。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 見表2。

由表2 可見，4 項研究均采用隨機分組，但僅COPPS 2011、COPPS-2 2014 兩項研究提供了分配隱藏的具體細節(jié)且采用雙盲；END-AF 2016、Zarpelon 2015 具體分配隱藏細節(jié)未提供，研究結(jié)果是開放的。4 項研究均報告數(shù)據(jù)完整。在COPPS 2011研究中，POAF 的發(fā)生率不是預(yù)設(shè)終點，其他3 項研究均設(shè)定了POAF 發(fā)生率為一級或二級終點事件。

2.4 POAF 發(fā)生率 見圖2。

由圖2 可見，秋水仙堿組POAF 發(fā)生率為19%（112/599），對照組為26%（156/597）；秋水仙堿組的POAF 發(fā)生率相比對照組降低約27%（RR=0.73，95%CI：0.60～0.90，P＜0.01，I2=0%）。

2.5 藥物不良反應(yīng) 4 項研究均報道了藥物不良反應(yīng)，其 中COPPS 2011、COPPS-2 2014、END-AF 2016 研究報道了胃腸道不良反應(yīng)和非胃腸道不良反應(yīng)，而Zarpelon 2015 研究僅報道了術(shù)后感染的發(fā)生率。藥物不良反應(yīng)見圖3-5。

表2 納入文獻質(zhì)量評價

圖2 兩組患者POAF 發(fā)生率比較的森林圖

圖3 兩組患者藥物不良反應(yīng)比較的森林圖

由圖3 可見，秋水仙堿組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為21%（126/599），而對照組為8%（49/597）。與對照組比較，秋水仙堿組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增加（RR=2.52，95%CI：1.62～3.93，P＜0.01，I2=46%）。

由圖4、5 可見，藥物不良反應(yīng)中，主要為胃腸道不良反應(yīng)。進一步的亞組分析顯示，秋水仙堿組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率[14%（126/599）] 高于對照組[5%（29/597）]（RR=2.87，95% CI：1.77 ～4.64，P ＜0.01，I2=27%）；而非胃腸道不良反應(yīng)兩組比較[7%（40/599）比3%（20/597）] 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.92，95%CI：0.98～3.75，P＞0.06，I2=29%）。

圖4 兩組患者胃腸道不良反應(yīng)比較的森林圖

圖5 兩組患者非胃腸道不良反應(yīng)比較的森林圖

2.6 嚴重不良結(jié)果事件 見圖6。

圖6 嚴重不良結(jié)果事件

由圖6 可見，4 項研究均報道了嚴重不良結(jié)果事件，其中COPPS 2011、COPPS-2 2014、Zarpelon 2015 報道了死亡和腦卒中例數(shù)，而END-AF 2016僅報道了死亡病例?？傮w的嚴重不良結(jié)果事件發(fā)生率較低，秋水仙堿組、對照組[3%（19/599）比3%（19/597）] 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.96，95%CI：0.48～1.95，P＞0.05，I2=12%）。

3 討論

本Meta 分析結(jié)果顯示，秋水仙堿能夠降低POAF 發(fā)生，且不會增加死亡和腦卒中的風(fēng)險，但藥物不良反應(yīng)，主要為胃腸道不良反應(yīng)有明顯增加。此前的Meta 分析，由于限定條件較少，產(chǎn)生的結(jié)果模棱兩可。Hemkens 等[25]的Meta 分析包含了39 項RCT 4 992 例患者，進行了至少6 個月的隨訪，結(jié)果顯示，秋水仙堿沒有降低全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭和腦卒中等事件，但也沒有增加總體的不良事件，僅僅對減少心肌梗死發(fā)生有益（RR=0.28，95%CI：0.07～0.57）。Wang 等[26]的Meta 分析得出結(jié)論：秋水仙堿治療對POAF 沒有作用，但是，其選擇的一項研究包含了心包積液的患者，并且入選研究啟動秋水仙堿治療的時間點差異明顯。由于POAF 通常發(fā)生于外科術(shù)后第1 周，所以合并這些啟動治療時間差異明顯的研究結(jié)果可能導(dǎo)致特異性欠佳[27]。同樣，如果Meta 分析合并不同的疾病和不同的干預(yù)方式，也可能會混淆秋水仙堿的效果，如合并肺靜脈隔離術(shù)后再發(fā)心房顫動和外科術(shù)后的POAF[28-29]。

本文采用的限定標準相較于之前的Meta 分析更有特異性。例如評價秋水仙堿在特定幾個方面的潛在益處：限定的時間范圍、特異的損傷和特定的治療結(jié)果，即應(yīng)用秋水仙堿是否對成年人心臟外科手術(shù)后早期心房顫動的發(fā)生有影響，從而降低混淆因素的影響，更有可能確定秋水仙堿預(yù)防POAF 的有效性。經(jīng)過秋水仙堿治療，POAF 從26%（156/597）降至19%（112/599）。4 項研究降低POAF 的比例從19%到46%，3 項研究（COPPS-2 2014，END-AF 2016、Zarpelon 2015）得出POAF 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但合并效應(yīng)量顯示秋水仙堿降低POAF 的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

許多的方法已經(jīng)用于控制心源性POAF，但推薦級別和證據(jù)水平各不相同[27，29]。其中，β 受體阻滯劑為首要推薦[30]。在本Meta 分析中，有3 項研究β受體阻滯劑的應(yīng)用比例超過50%，包括治療組和對照組[17-19]，因此，觀察到的秋水仙堿保護作用也可能有部分β 受體阻滯劑的有益作用。僅2 項研究（COPPS 2011、COPPS-2 2014 研究）報道了應(yīng)用胺碘酮的數(shù)據(jù)，但未發(fā)現(xiàn)有何影響。

3 項研究提供了胃腸道不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，顯示秋水仙堿增加了胃腸道不良反應(yīng)（RR=2.87，95%CI：1.77～4.64）。秋水仙堿會增加胃腸道不良反應(yīng)對臨床實踐有重要意義，尤其對于既往有胃腸道疾病史的患者，胃腸道不良反應(yīng)常常會導(dǎo)致停用秋水仙堿，治療中斷。另外，Zarpelon 2015 研究報道術(shù)后感染在秋水仙堿組增加約3 倍[19]?？紤]到秋水仙堿對機體免疫反應(yīng)的影響，以及它的抗炎特性可能影響傷口愈合，可能會增加外科術(shù)后感染的發(fā)生，但仍需要更多的證據(jù)。未發(fā)現(xiàn)秋水仙堿會引起嚴重不良事件（腦卒中和死亡）?？傊?，秋水仙堿治療POAF，不會增加嚴重不良事件，但增加了胃腸道不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，偏倚分析不大可能影響本文結(jié)論。兩項RCT 雖然采用的是開放性研究設(shè)計，工作人員和患者知曉治療分配方法，但心房顫動的判定是客觀的，需通過動態(tài)心電圖或心電圖記錄。對于不良反應(yīng)如胃腸道不良反應(yīng)，患者的主觀判斷可能會受影響從而產(chǎn)生偏倚。由于僅篩選出4 項研究，這不足以應(yīng)用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。雖然如此，這些研究的關(guān)注點在于秋水仙堿對心房顫動的效應(yīng)（無論有害或有益），因此陰性結(jié)論受到發(fā)表偏倚的影響也是有限的。此外，CABG 的比例增加時，秋水仙堿的治療效果也隨之增強。這種秋水仙堿對不同心臟外科手術(shù)的效果差異需要更多的研究來證實。

綜上所述，本Meta 分析發(fā)現(xiàn)秋水仙堿能夠降低心臟外科POAF，所以秋水仙堿也可以作為目前術(shù)后推薦應(yīng)用的β 受體阻滯劑的一種補充策略。進一步的研究應(yīng)針對優(yōu)化秋水仙堿治療以最小化胃腸道不良反應(yīng)及區(qū)分特定的人群以得到最大的治療益處。