低甲氧基果膠應用于重型顱腦損傷患者的臨床觀察

臧守華 張玉坤 陳軍

蘇州大學附屬第一醫(yī)院麻醉科重癥監(jiān)護病房（江蘇蘇州215000）

重型顱腦損傷（sTBI）是因暴力直接或間接作用于頭部引起顱腦組織的損傷，是重癥監(jiān)護病房常見的嚴重急性創(chuàng)傷［1］?；颊咭缀喜⒅袠行愿邿?、癲癇發(fā)作、因意識障礙導致的頻繁躁動以及創(chuàng)傷造成的交感神經(jīng)異常興奮，從而使此階段基礎(chǔ)代謝率明顯升高、能量消耗增加、血糖波動較大及蛋白質(zhì)分解大于合成而處于負氮平衡狀態(tài)。因此早期合理的腸內(nèi)營養(yǎng)支持，對于糾正sTBI 患者的代謝紊亂、增強機體免疫力、改善整體預后尤為重要［2-3］。但是在臨床約有50% ～80%的sTBI 患者，在顱腦損傷2 周內(nèi)存在腹脹、腹瀉、胃潴留等胃腸不耐受癥狀，嚴重影響患者的營養(yǎng)狀況及預后［4］。目前通用的腸內(nèi)營養(yǎng)均為液體配方，而胃食管返流引起的吸入性肺炎和腹瀉是液體配方腸內(nèi)營養(yǎng)的主要并發(fā)癥［5］，因此腸內(nèi)營養(yǎng)添加低甲氧基果膠，利用其在胃酸中發(fā)生膠凝作用將腸內(nèi)營養(yǎng)半固化，是否有利于減少返流誤吸的發(fā)生率，另因其作為可溶性的膳食纖維及腸道益生元，是否可改善腸道菌群內(nèi)環(huán)境，減輕sTBI 患者的胃腸不耐受，這些均值得去探索。本研究通過腸內(nèi)營養(yǎng)添加低甲氧基果膠，觀察sTBI 患者的血糖平均值、血糖變異系數(shù)、干預治療期間胰島素使用情況、胃腸道耐受情況、機械通氣（MV）時間、呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）發(fā)生率以及7 d 后前白蛋白（PA）等指標，分析其對血糖水平、胃腸功能、營養(yǎng)指標及預后的調(diào)控作用。

1 資料與方法

1.1 病例納入與排除標準（1）納入標準：傷后24 h 內(nèi)收住入院并在入院后48 h 內(nèi)開始經(jīng)鼻胃管進行腸內(nèi)營養(yǎng)的閉合性重型顱腦損傷患者；年齡18～60 歲；格拉斯哥昏迷評分（GCS）為5～8 分。（2）排除標準：入院時即存在肺炎或其他感染性疾病的患者；伴發(fā)胸腹部外傷者；既往有血液病、消化道疾病或糖尿病、甲狀腺功能亢進等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；免疫抑制患者；人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性者；妊娠或哺乳期婦女；癌癥患者；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2或者BMI ＜18.5 kg/m2的患者［5］。

1.2 臨床資料本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準進行，并由患者或其授權(quán)家屬簽署知情同意書，選取2017 年1 月至2019 年12 月入住蘇州大學附屬第一醫(yī)院外科重癥監(jiān)護病房（SICU）及神經(jīng)外科重癥監(jiān)護病房（NSICU）的患者80 例。通過SPSS 25.0軟件提取隨機數(shù)字表，將患者平均分為兩組，每組40 例。兩組患者性別，年齡，入院時格拉斯各昏迷（GCS）評分、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）、進行手術(shù)例數(shù)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.3 方法兩組患者入院后均依據(jù)《顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南》［2］采用手術(shù)、滲透性治療降顱壓、預防性抗感染、抗癲癇、保護胃腸黏膜等常規(guī)治療措施，并于入院后24～48 h 內(nèi)開始行腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）。EN 治療第1 天從25 mL/h 起持續(xù)泵入腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，鼻飼總量為500 mL；從第2 天起根據(jù)患者胃腸耐受情況逐漸增加腸內(nèi)營養(yǎng)泵入速度及鼻飼總量，營養(yǎng)支持期間以“允許性低熱量”［83.68～104.60 kJ/（kg·d）］為目標，EN 能量不足部分可以靜脈營養(yǎng)作為補充。治療過程中血糖的控制目標為隨機血糖＜10 mmol/L，若血糖控制不佳時可用胰島素持續(xù)靜脈泵入控制血糖。鼻飼期間床頭需抬高30°～45°，以避免發(fā)生反流誤吸。所有患者均采用瑞能（華瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040722，規(guī)格500 mL/袋）為EN 制劑，能量密度5 440 kJ/L。果膠組每日預先鼻胃管內(nèi)擠入蕊福平（日本丘比株式會社，規(guī)格90 mL/袋）半袋，30 ℃溫水沖管接腸內(nèi)營養(yǎng)鼻飼250 mL 后，再30 ℃溫水沖管，擠入蕊福平半袋，再次沖管后接腸內(nèi)營養(yǎng)，按每500 mL 腸內(nèi)營養(yǎng)配比一袋蕊福平，連續(xù)使用7 d 以上。

表1 兩組sTBI 患者一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between two groups of patients±s

表1 兩組sTBI 患者一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between two groups of patients±s

注：sTBI，為重型顱腦損傷；APACHEⅡ，為急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ；GCS，為格拉斯哥昏迷評分

組別對照組果膠組檢驗值P 值性別男24 19 χ2=1.26 0.26女16 21年齡（歲）40.3±11.5 42.2±10.9 t=0.76 0.45 GCS（分）6.1±1.2 6.3±1.0 t=0.81 0.42 APACHEⅡ（分）15.3±4.1 16.0±3.4 t=0.83 0.41手術(shù)（例）29 25 χ2=0.91 0.34

1.4 觀察指標

1.4.1 血糖及胰島素使用情況記錄干預前的隨機血糖水平，并在干預后連續(xù)7 d 每6 h 檢測1 次末梢血糖值，并計算血糖平均值（GLUave）、血糖變異系數(shù)（GLUcv）；若有需要可中間加測直至血糖穩(wěn)定，如連續(xù)2 次監(jiān)測血糖超過10 mmol/L 即給予胰島素干預治療（普通胰島素40 U 加入0.9%氯化鈉注射液40 mL 靜脈緩慢泵入），并記錄7 d 內(nèi)患者胰島素使用情況，包括胰島素使用率和胰島素累計使用時間平均值。

1.4.2 胃腸道耐受情況記錄干預治療7 d 內(nèi)發(fā)生的胃腸道不耐受情況，包括胃潴留、嘔吐、腹脹、腹瀉等癥狀。

1.4.3 營養(yǎng)及預后指標記錄干預治療前及治療7 d 后血漿前白蛋白（PA）水平；記錄機械通氣（MV）時間及VAP 發(fā)生率，VAP 診斷參照中華醫(yī)學會診斷標準［6］。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的連續(xù)計量資料以M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU非參檢驗；分類計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖情況比較兩組患者干預前血糖比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。經(jīng)干預治療后果膠組7 d 的GLUave、GLUcv 及胰島素使用時間明顯低于對照組（均P＜0.05），胰島素使用率雖然也低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.16，表2）。

表2 兩組sTBI 患者的血糖情況比較Tab.2 Comparison of blood glucose and amount of insulin used between two groups of patients±s

表2 兩組sTBI 患者的血糖情況比較Tab.2 Comparison of blood glucose and amount of insulin used between two groups of patients±s

注：sTBI，為重型顱腦損傷；GLUcv，為血糖變異系數(shù)；GLUave，為血糖平均值

組別對照組果膠組檢驗值P 值例數(shù)40 40干預前GLU（mmol/L）7.64±1.36 7.91±1.17 t=0.95 0.34 GLUave（mmol/L）8.53±2.12 7.51±1.67 t=2.33 0.02 GLUcv（%）18.52±3.65 12.71±3.92 t=6.86＜0.000 1胰島素使用率［例（%）］17（42.5）11（27.5）χ2=1.98 0.16胰島素使用時間（h）89.36±14.11 52.53±11.47 t=12.81＜0.000 1

2.2 兩組患者營養(yǎng)指標、胃腸道耐受情況及預后情況比較兩組患者干預前的PA 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，經(jīng)干預治療后，兩組患者的PA 較前均有所上升，且果膠組明顯高于對照組（均P＜0.05）。此外，果膠組的胃腸不耐受發(fā)生率及MV 時間也均明顯低于對照組（均P＜0.05），但VAP 發(fā)生率兩組間對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組sTBI 患者的營養(yǎng)指標、胃腸道耐受情況及預后情況比較Tab.3 Comparison of nutritional index，gastrointestinal tolerance and prognosis between two groups of patients±s

表3 兩組sTBI 患者的營養(yǎng)指標、胃腸道耐受情況及預后情況比較Tab.3 Comparison of nutritional index，gastrointestinal tolerance and prognosis between two groups of patients±s

注：sTBI，為重型顱腦損傷；PA，為前白蛋白；VAP，為呼吸機相關(guān)性肺炎；MV，為機械通氣；與干預前PA 相比，aP ＜0.05

組別對照組果膠組檢驗值P 值例數(shù)40 40干預前PA（mg/L）201.76±36.85 209.13±41.57 t=0.40 0.84干預7 d 后PA（mg/L）220.48±45.39a 241.53±40.72a t=2.18 0.03胃腸不耐受發(fā)生率［例（%）］19（47.5）9（22.5）χ2=2.34 0.02 VAP 發(fā)生率［例（%）］5（12.5）3（7.5）χ2=0.56 0.46 MV 時間（d）6.93±1.27 5.12±1.62 t=5.56＜0.000 1

3 討論

sTBI 后腸道菌群處于嚴重失衡狀態(tài)［7］，且有研究證實腦損傷的嚴重程度與小腸的收縮活動性呈負相關(guān)［8］，從而引起sTBI 后腹瀉、腹脹、胃潴留等胃腸功能障礙［9］。低甲氧基果膠為水溶性膳食纖維，可以促進雙歧桿菌和乳酸桿菌等內(nèi)源性益生菌的生長，進而抑制病原菌的生長，通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)維護腸道微生態(tài)［10-12］，而且雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌可以刺激回腸段的收縮并誘導近端結(jié)腸松弛反應進而調(diào)節(jié)腸道的運動［13］。本研究果膠組嘔吐、胃潴留、腹脹、腹瀉等胃腸不耐受發(fā)生率降低可能部分與此相關(guān)。另外因低甲氧基果膠可引起食糜的半固化，使胃壁伸展的適應性松弛，減緩了胃腸道對營養(yǎng)液的排空，也有利于降低嘔吐、腹瀉的發(fā)生率［14］，并使營養(yǎng)液的吸收更為徹底。由于降低了胃腸不耐受的發(fā)生率，使腸內(nèi)營養(yǎng)支持可以順利的進行下去，并且緩慢而持久的營養(yǎng)物質(zhì)吸收，這些均有利于營養(yǎng)指標的改善，果膠組干預7 d 后的PA 水平明顯高于對照組。

sTBI 可導致全身性代謝紊亂，機體在創(chuàng)傷急性期通常處于高代謝以及負氮平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為血糖升高、水電解質(zhì)平衡紊亂和營養(yǎng)不良，其中血糖升高是導致繼發(fā)性腦損傷加重及死殘率升高的重要因素之一，損傷機制可能與高滲透壓，乳酸的產(chǎn)生，神經(jīng)元pH 值的改變，以及興奮性氨基酸的增加等有關(guān)［15-17］。無論是低血糖或是嚴重高血糖，都會增加患者的病死率，其中危重患者早期的血糖波動是28 d 內(nèi)死亡的獨立危險因素，GLUave 及GLUcv 也是患者死亡的獨立危險因素［18-19］。本研究中，果膠組7 d 的GLUave、GLUcv 均明顯低于對照組，雖然胰島素的使用率兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義，但果膠組的胰島素使用持續(xù)時間明顯低于對照組。這可能因腸內(nèi)營養(yǎng)添加了以蕊福平為代表的低甲氧基果膠，使胃、空腸內(nèi)的腸內(nèi)營養(yǎng)劑半固化為正常食糜狀，故減緩腸內(nèi)營養(yǎng)劑從胃內(nèi)進入小腸的速度，小腸對其吸收速度相對平緩，避免了血糖的劇烈波動及高血糖的發(fā)生。低甲基果膠可以促進益生菌的生長，益生菌可有效促進天然免疫，減輕炎癥反應［20］，天然免疫系統(tǒng)在血糖代謝及胰島素耐受性調(diào)節(jié)中具有重要作用［21-22］，因此果膠可能通過促進益生菌的生長，調(diào)節(jié)固有免疫功能減輕胰島素抵抗、提高胰島素敏感性［23］，從而發(fā)揮降血糖作用。

果膠組與對照組VAP 發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計學意義，果膠組機械通氣時間明顯低于對照組，可能因果膠組嘔吐、腹脹、胃潴留等胃腸功能障礙發(fā)生率降低，故而減少了反流與微誤吸的發(fā)生，另因腸內(nèi)營養(yǎng)時添加低甲氧基果膠治療后營養(yǎng)指標的明顯提升，也有利于呼吸肌力的改善，從而縮短了機械通氣時間。嚴重創(chuàng)傷及未加控制的高血糖會加速蛋白質(zhì)的分解，并導致肌肉的消耗［24］，因此推測果膠組由于血糖較對照組明顯降低，蛋白質(zhì)及肌肉的分解消耗也低于對照組，這更有利于脫機的成功實現(xiàn)。

以蕊福平為代表的低甲氧基果膠，在國內(nèi)應用及報道較少，近幾年在日本開始作為腸內(nèi)營養(yǎng)液的粘度調(diào)節(jié)劑逐步推廣使用，并已有研究表明在胃內(nèi)液體飲食中添加果膠可以降低胃造瘺患者食管反流、術(shù)后肺部感染及腹瀉的發(fā)生率［25-28］。但目前關(guān)于低甲氧基果膠在sTBI 患者中的應用鮮有報道，因此我們設(shè)計了此次臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)sTBI 患者在腸內(nèi)營養(yǎng)時添加低甲氧基果膠有利于血糖的控制，可以降低胃腸不耐受的發(fā)生率，縮短機械通氣的時間，并有助于營養(yǎng)狀況的改善，這為探索sTBI 患者更為合適的腸內(nèi)營養(yǎng)配方提供了一個新的方向。但是由于本實驗的樣本量偏小，且為單中心研究，仍需進一步研究方案加以驗證，并探討其內(nèi)在機制以及對遠期預后的影響。