脂肪栓塞綜合征診治的臨床研究進(jìn)展

陳中偉，張俊飛，杜武軍，馬林瑞，馮 珂

(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診科，銀川 750004)

脂肪栓塞綜合征(fat embolism syndrome，F(xiàn)ES)是指血管內(nèi)出現(xiàn)的脂肪球在肺部和腦病微血管豐富組織臟器中發(fā)生聚集栓塞，影響相關(guān)臟器功能從而發(fā)生一系列病理生理改變。臨床表現(xiàn)以呼吸窘迫、神經(jīng)癥狀和皮膚淤點(diǎn)皮疹較為常見，F(xiàn)ES常發(fā)生在創(chuàng)傷后和整形美容手術(shù)期間，也有研究表明在體外循環(huán)術(shù)、胰腺炎、嚴(yán)重?zé)齻㈢牋罴?xì)胞性貧血和靜脈脂質(zhì)輸入時(shí)有可能引起FES[1-4]。1970年，Gurd[4]首次提出FES概念并給出診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前依然延續(xù)使用，但是關(guān)于FES發(fā)生的具體機(jī)制目前尚不明確。隨著嚴(yán)重多發(fā)傷患者的增加及檢查手段的與時(shí)俱進(jìn)，目前FES的診斷率逐年提高，由于其病情兇險(xiǎn)，一旦發(fā)生FES患者的病死率顯著升高。因此，目前臨床上對(duì)FES也越來越重視。

1 FES發(fā)生率

雖然FES的發(fā)生可能會(huì)危及患者的生命，但其臨床發(fā)生率很低[5]。創(chuàng)傷患者FES發(fā)生率最高，尤其是長(zhǎng)骨骨折患者發(fā)生率3%～4%[6]。FES好發(fā)于10～40歲男性患者。肥胖患者或骨髓腔脂肪含量較高的的老年患者在行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)時(shí)，F(xiàn)ES發(fā)生率也會(huì)顯著增加[7]。但是通過對(duì)不同F(xiàn)ES發(fā)病率研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，回顧性研究顯示FES的發(fā)生率<1%[8]，而前瞻性研究顯示FES的發(fā)生率11%～19%[9]。骨折死亡患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)82%患者發(fā)生FES[10]。其發(fā)病率不同除納入樣本量不同外，其不同診斷標(biāo)準(zhǔn)也對(duì)FES發(fā)病率產(chǎn)生了影響。目前國(guó)內(nèi)對(duì)FES發(fā)病研究主要為個(gè)案報(bào)道，楊春莉和杜金蓮[11]對(duì)720例長(zhǎng)管骨骨折患者研究發(fā)現(xiàn)其中發(fā)生FES 8例(1.1%)。某些基礎(chǔ)疾病對(duì)FES的發(fā)病也會(huì)有一定的影響，如患有遺傳性疾病杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(duchenne muscular dystrophy，DMD)者在創(chuàng)傷情況下FES發(fā)生率顯著高于其他患者[12]。

2 FES發(fā)病機(jī)制

FES是一個(gè)復(fù)雜的過程，具體發(fā)生機(jī)制依然存在爭(zhēng)議，目前主要爭(zhēng)論點(diǎn)圍繞機(jī)械理論和生化理論產(chǎn)生，但也可能是兩種理論共同作用導(dǎo)致一系列病理生理改變。

2.1機(jī)械理論 機(jī)械理論認(rèn)為在創(chuàng)傷或侵入性手術(shù)等外力作用下，骨髓或脂肪組織中的脂肪微粒進(jìn)入靜脈循環(huán)中。在創(chuàng)傷后機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和血液中脂肪微粒相互作用下，機(jī)體血液流變發(fā)生改變凝血功能異常，進(jìn)一步與血液中脂肪微粒作用使其體積增大。通過肺微血管時(shí)易發(fā)生栓塞，從而導(dǎo)致肺功能障礙，也可阻塞其他器官系統(tǒng)的微血管，出現(xiàn)多器官功能障礙[13-14]。

2.2生化理論 雖然FES常發(fā)生在創(chuàng)傷后，但也有報(bào)道在非創(chuàng)傷條件下發(fā)生FES。表明除機(jī)械外，生化反應(yīng)在FES中也發(fā)揮重要作用。當(dāng)脂肪栓子進(jìn)入靜脈循環(huán)后會(huì)引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)和凝血功能異常，快速產(chǎn)生纖維蛋白和血小板聚集，進(jìn)一步促進(jìn)游離脂肪酸產(chǎn)生并釋放入血。在炎癥因子作用下使游離脂肪酸聚集為脂肪滴，并隨血液循環(huán)進(jìn)入組織器官微血管系統(tǒng)，導(dǎo)致一系列臨床癥狀發(fā)生如ARDS、心肌收縮功能障礙、多器官功能障礙和衰竭[14-15]。

2.3綜合理論學(xué)說 脂肪栓子在肺部血管發(fā)生機(jī)械性阻塞，刺激周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放出大量的脂酶或因創(chuàng)傷后機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)腎上腺分泌兒茶酚胺。兒茶酚胺既有動(dòng)員脂類的作用，使血脂升高，又有激活腺嘌呤環(huán)化酶，從而催化血清中不活動(dòng)的脂酶變成活動(dòng)性脂酶。中性脂肪在脂酶的作用下，水解成游離脂肪酸和甘油，被阻塞的肺部血管受游離脂肪酸刺激，發(fā)生化學(xué)性血管炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重?fù)p傷出現(xiàn)一系列臨床癥狀[8,12-15]。

3 FES臨床表現(xiàn)

FES典型癥狀是呼吸窘迫、神經(jīng)系統(tǒng)改變和皮膚淤點(diǎn)皮疹。

3.1肺部表現(xiàn) 多數(shù)患者在創(chuàng)傷后24～72h首先出現(xiàn)典型的肺部癥狀，也有報(bào)道在12h即開始出現(xiàn)臨床癥狀。除大的脂肪栓子發(fā)生栓塞可引起急性心肺功能衰竭外，F(xiàn)ES的臨床癥狀多是起病隱匿，伴有呼吸困難、呼吸急促、低氧血癥或全身性ARDS癥狀[16]。約一半FES患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)惡化、低氧血癥、肺水腫和肺順應(yīng)性下降，需要進(jìn)行機(jī)械通氣治療[13-16]。

3.3皮膚表現(xiàn) 皮膚淤點(diǎn)斑疹是FES典型癥狀，20%～60%FES患者會(huì)出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)斑疹。皮疹最常發(fā)生在身體的非依賴性區(qū)域，如前胸、口腔黏膜、結(jié)膜、頸部和腋窩。瘀點(diǎn)通常在最初的發(fā)病后24～48h出現(xiàn)， 1～7d可消失。皮膚臨床表現(xiàn)通常發(fā)生在肺部表現(xiàn)之后[19]。

3.4其他表現(xiàn) FES臨床表現(xiàn)除常見三大經(jīng)典癥狀外，還會(huì)發(fā)生一些其他癥狀如：發(fā)熱、心肌缺血或梗死、肺心病、低血壓、視網(wǎng)膜病變、黃疸、少尿或無尿、血脂尿、貧血、血小板減少、凝血功能異常和休克[15-19]。

4 FES診斷

FES臨床診斷目前未成統(tǒng)一共識(shí)，Gurd[4]首次提出FES診斷標(biāo)準(zhǔn)。確診標(biāo)準(zhǔn)(符合以下三條中的一條即可)：(1)2項(xiàng)以上主要指標(biāo)；(2)1項(xiàng)主要指標(biāo)+2項(xiàng)次要指標(biāo)；(3)1項(xiàng)主要指標(biāo)+4項(xiàng)以上參考指標(biāo)。疑似標(biāo)準(zhǔn)：1項(xiàng)次要指標(biāo)+4項(xiàng)以上參考指標(biāo)。Lindeque等[20]在Gurd基礎(chǔ)上將血?dú)夥治鼋Y(jié)果應(yīng)用到脛骨和(或)股骨骨折的患者FES診斷中，只要存在一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)即可以診斷為FES。Schonfeld等[21]進(jìn)一步對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行量化，每一項(xiàng)指標(biāo)賦予不同分值，總分≥5分可以診斷FES。見表1。王亦璁教授[22]在Gurd基礎(chǔ)上進(jìn)一步概括提出FES參考診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中早期診斷：(1)骨折創(chuàng)傷史；(2)顯著低氧血癥(經(jīng)年齡矯正后，動(dòng)脈血氧分壓<70mmHg)，不能用其它原因解釋者；(3)雖無Gurd主要指標(biāo)，但有相應(yīng)的參考指標(biāo)(第6、7項(xiàng)血清脂肪酶升高、血清游離脂肪酸增高改為貧血和眼底改變)。臨床診斷：(1)骨折創(chuàng)傷史；(2)明確潛伏期；(3)顯著或嚴(yán)重低氧血癥；(4)1個(gè)或多個(gè)Gurd主要指標(biāo)，以及相關(guān)的參考指標(biāo)(第6、7項(xiàng)改為貧血和眼底改變)。

表1 不同F(xiàn)ES診斷標(biāo)準(zhǔn)

鑒別診斷：FES主要鑒別診斷包括ARDS和肺栓塞，神經(jīng)系統(tǒng)鑒別診斷取決于疾病的最初表現(xiàn)，最重要的是調(diào)查和排除腦栓塞的其他致病原因[23]。伴有呼吸窘迫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的栓塞綜合征包括羊水栓塞綜合征、腫瘤栓塞、空氣栓塞、異物栓塞和食物栓塞等及血管性皮膚疾病引發(fā)的皮膚淤斑[24]。

5 FES輔助檢查

5.1實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 目前還沒有針對(duì)FES診斷的特有生物標(biāo)志物。有研究表明血紅蛋白和血小板減少及炎癥相關(guān)指標(biāo)、肌酶、肌鈣蛋白I、D二聚體升高，同時(shí)血液和尿液中也觀察到脂肪滴可以作為FES的輔助診斷指標(biāo)。其中創(chuàng)傷后患者如果炎癥因子IL-6持續(xù)升高對(duì)FES診斷具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。有研究認(rèn)為進(jìn)行支氣管肺泡灌洗后在灌洗液中檢測(cè)出脂質(zhì)包涵體也對(duì)FES診斷具有一定參考價(jià)值，也有研究認(rèn)為可以利用中性脂肪濃度變化早期預(yù)測(cè)FES發(fā)生率[14,25-28]。

5.2影像學(xué)檢測(cè) 影像學(xué)可以作為一種有效診斷FES手段。FES患者3d內(nèi)早期胸部X線片無顯著特異性改變，其臨床典型表現(xiàn)為中上肺野出現(xiàn)明顯的磨玻璃和斑片狀影，形似“暴風(fēng)雪”樣改變[27]。高分辨率CT應(yīng)用效果顯著優(yōu)于X線片檢測(cè)，可用于早期診斷和鑒別診斷。CT結(jié)果表現(xiàn)為磨玻璃影、結(jié)節(jié)影、實(shí)變影、斑片狀影及小葉間隔增厚[29]。對(duì)于有神經(jīng)癥狀的FES患者進(jìn)行腦部CT檢測(cè)是必要的，腦部CT結(jié)果表現(xiàn)為彌漫性水腫伴彌漫性出血，但早期患者CT結(jié)果通常呈陰性，對(duì)于鑒別診斷排除腦損傷具有一定的臨床意義，而對(duì)早期診斷腦脂肪栓塞依然具有局限性[30]。有必要對(duì)可疑FES患者進(jìn)一步行MRI檢測(cè)，T2加權(quán)像典型地表現(xiàn)為“星空征”，伴有多個(gè)、小的、不融合的和高強(qiáng)度的損傷。這些病變?cè)趶浬⒓訖?quán)成像上是亮的，而在易感加權(quán)序列上則是暗。MRI檢測(cè)結(jié)果與尸檢結(jié)果在解剖學(xué)上具有一致性[31]。因此，對(duì)于可疑FES患者應(yīng)早期行MRI檢測(cè)，有助于早期診斷早期治療，提高患者生存率。

6 FES治療與預(yù)防

目前臨床對(duì)于FES治療還未形成統(tǒng)一有效的方案，早期預(yù)防和診斷，及給予對(duì)癥支持治療是治療FES的重點(diǎn)。

6.1FES治療 肝素全身抗凝被認(rèn)為是FES的潛在治療方法，肝素可以增加脂肪酶的活性，從而可能加速血液中脂質(zhì)清除，但會(huì)導(dǎo)致游離脂肪酸增加，進(jìn)一步加劇機(jī)體潛在炎癥反應(yīng)[32]。此外，已有研究證實(shí)抗凝治療對(duì)創(chuàng)傷和凝血功能異常患者是有害的。目前還沒有大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究支持FES中常規(guī)使用肝素或其他抗凝藥物[8]。Stoltenberg和Gustilo[33]報(bào)告下肢骨折情況相似的患者64例，隨機(jī)分為三組比較治療，第一組高滲葡萄糖組21例，采用高滲葡萄糖預(yù)防，每4h靜脈注射50%葡萄糖50mL，連續(xù)4d。第二組激素組20例，采用甲基強(qiáng)的松龍預(yù)防，入院后每8h給予1次甲基強(qiáng)的松龍，共3次。第三組對(duì)照組23例，采用安慰劑治療。結(jié)果表明激素組無FES發(fā)生，高滲葡萄糖組發(fā)生FES 3例，而對(duì)照組2例。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明預(yù)防性應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素可以有效預(yù)防下肢長(zhǎng)骨骨折后FES及低氧血癥的發(fā)生，但是應(yīng)用激素并不能降低FES病死率[34]。對(duì)于嚴(yán)重FES患者可以考慮使用皮質(zhì)類固醇激素，但是還沒有足夠證據(jù)支持給予普通FES患者常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療[35]。FES患者救治主要在ICU病房，治療主要是維持患者氧飽合度和通氣，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，給予積極補(bǔ)液和血液制品復(fù)蘇。如果存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，需要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并考慮顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)，必要時(shí)給予血管升壓藥物治療[36]。目前單獨(dú)個(gè)案研究表明，對(duì)于嚴(yán)重FES患者給予機(jī)械通氣和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)有助于積極救治患者生命[37]。白蛋白、抑肽酶、右旋糖酐、阿司匹林、高壓氧等治療方法對(duì)FES患者具有一定的輔助療效[2]，但是還無確切的臨床研究表明這些治療方案可以有效治療FES患者。因此，關(guān)于FES治療依然任重道遠(yuǎn)，需要進(jìn)行大規(guī)模、隨機(jī)化、多中心和前瞻性的試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。

6.2FES預(yù)防 對(duì)單發(fā)和多發(fā)骨折患者FES發(fā)生率進(jìn)行研究表明，股骨骨折是FES發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[32]。關(guān)于骨折治療與FES發(fā)生關(guān)系的一項(xiàng)臨床研究中，169例患者受傷后超過10h，F(xiàn)ES發(fā)生率10.1%，10h內(nèi)治療的60例患者中未發(fā)生FES，這表明對(duì)于骨折患者早期治療可以有效避免FES的發(fā)生[38]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于創(chuàng)傷和股骨骨折患者24h內(nèi)早期進(jìn)行骨折固定治療后，ARDS等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率2%，超過48h者發(fā)生率27%[39]。在骨折手術(shù)治療中，通過減少骨髓內(nèi)容物和限制髓內(nèi)壓力的方法，也可以降低FES發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。有研究表明，骨折患者預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可降低長(zhǎng)骨骨折相關(guān)FES發(fā)生概率，并且低劑量皮質(zhì)類固醇療法比高劑量皮質(zhì)類固醇療法更有益[34]。前瞻性臨床研究表明，長(zhǎng)骨骨折患者短期、高劑量的腎上腺類固醇激素治療，保持血氧飽和度水平，減少血漿中游離脂酸聚集，能有效預(yù)防FES的發(fā)生[40-41]。對(duì)骨折患者術(shù)后加強(qiáng)護(hù)理也是預(yù)防FES發(fā)生的有效方法，術(shù)后患者密切監(jiān)測(cè)生命體征和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血氧飽和度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，給予積極對(duì)癥治療[42]。

7 總結(jié)與展望

FES是一種潛在的致命并發(fā)癥，通常與股骨骨折和涉及股骨的矯形手術(shù)有關(guān)。目前，F(xiàn)ES的最佳治療方法是早期預(yù)防和早期診斷。對(duì)于骨折患者進(jìn)行早期固定可能是最有效的預(yù)防措施。皮質(zhì)類固醇雖然能有效降低FES的風(fēng)險(xiǎn)，但其具體療效還不確切，需要進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照研究給予循證學(xué)臨床證據(jù)支持。對(duì)于懷疑FES患者需要給予支持治療并密切監(jiān)測(cè)呼吸功能和生命體征，骨折患者術(shù)后需要加強(qiáng)護(hù)理管理。