靜脈注射丙泊酚致癲癇樣現(xiàn)象：文獻(xiàn)回顧分析

鄭偉萍，何麗仙，楊燕青，姚允泰，晏馥霞，李立環(huán)

丙泊酚為臨床常用的烷基酸類短效靜脈麻醉藥,其半衰期短，蘇醒快，靜脈注射后迅速分布于全身，治療劑量下40 s內(nèi)可產(chǎn)生催眠作用，進(jìn)入麻醉狀態(tài)迅速、平穩(wěn)。自1986年上市以來(lái)，丙泊酚廣泛用于麻醉誘導(dǎo)、維持以及急重癥患者的鎮(zhèn)靜[1-4]。丙泊酚常見(jiàn)的副作用包括注射痛、過(guò)敏、呼吸循環(huán)抑制等，靜脈注射引起的癲癇樣現(xiàn)象較為罕見(jiàn)，發(fā)生率＜1%[5]。據(jù)英國(guó)藥物安全委員會(huì)估計(jì)，每47 000次異丙酚注射后，會(huì)出現(xiàn) 1次癲癇發(fā)作[6]。本研究擬總結(jié)丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象的臨床表現(xiàn)、治療措施及轉(zhuǎn)歸，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)信息。

1 資料與方法

如圖1所示，以中文檢索詞“丙泊酚”、“異丙酚”、“癲癇樣現(xiàn)象”、“癲癇”、“肌陣攣”、“抽搐”、“驚厥”、“肌張力”、“肌僵硬”、“肌強(qiáng)直”、“個(gè)案報(bào)道”、“病例報(bào)告”、“病例回顧”等檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，以英文檢索詞“propofol”、“disoprofol”、“diprivan”、“disoprivan”、“seizure-like phenomena”、“epilepsy”、“myoclonus”、“convulsion”、“seizure”、“myotonia”、“case report”、“case”、“review”等檢索PubMedo數(shù)據(jù)庫(kù)中所有報(bào)道靜脈注射丙泊酚后引起癲癇樣現(xiàn)象的個(gè)案報(bào)道（截至2020年3月18日發(fā)表，共初篩出110篇文獻(xiàn)），下載相關(guān)全文文獻(xiàn)，閱讀總結(jié)、統(tǒng)計(jì)分析患者的基本情況以及癲癇樣現(xiàn)象出現(xiàn)的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療措施、轉(zhuǎn)歸。采集的所有資料（如患者年齡、性別、此次使用丙泊酚的原因、癲癇樣現(xiàn)象出現(xiàn)的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后等）錄入Microsoft Office Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

圖1 文獻(xiàn)搜索和篩選流程圖

2 結(jié)果

納入文獻(xiàn)的基本信息：共有 24篇文獻(xiàn)（共27例患者）[1-2,5-26]符合納入標(biāo)準(zhǔn)（表1）。27例患者中，男性12例，女性15例；年齡18～60歲17例，年齡＜18歲和＞60歲各5例。

丙泊酚聯(lián)合用藥情況：18篇文獻(xiàn)（20例患者）描述了丙泊酚的聯(lián)合用藥情況，11例患者同時(shí)使用阿片類藥物，10例患者同時(shí)吸入麻醉氣體（分別是異氟醚、安氟醚、地氟醚、氟烷、一氧化氮），6例患者聯(lián)合使用局部麻醉藥（利多卡因、布比卡因）。

丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象首次出現(xiàn)時(shí)間：所有文獻(xiàn)（27例患者）描述了患者靜脈注射丙泊酚后癲癇樣現(xiàn)象首次出現(xiàn)的時(shí)間，其中8例患者靜脈注射丙泊酚后即刻出現(xiàn)，14例在麻醉蘇醒后出現(xiàn)，2例在麻醉維持過(guò)程中出現(xiàn)，3例延遲性出現(xiàn)（麻醉或鎮(zhèn)靜結(jié)束后30 min以上）。

丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象出現(xiàn)次數(shù)：14篇文獻(xiàn)（15例患者）描述了丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象出現(xiàn)的次數(shù)，其中5例患者出現(xiàn)1次，4例患者出現(xiàn)2次，6例患者至少出現(xiàn)3次。

丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象臨床表現(xiàn)：14篇文獻(xiàn)（15例患者）報(bào)道了肌陣攣癥狀，13篇文獻(xiàn)（16例患者）報(bào)道了抽搐癥狀，7篇文獻(xiàn)（8例患者）同時(shí)報(bào)道了肌陣攣和抽搐癥狀，13篇文獻(xiàn)（15例患者）報(bào)道了眼球震顫或強(qiáng)直、腳弓反張等癥狀。

丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象的處理：20篇文獻(xiàn)（21例患者）描述了患者發(fā)生癲癇樣現(xiàn)象后的處理措施，3例患者停用丙泊酚，16例患者單獨(dú)使用右美托咪定、咪達(dá)唑侖、地西泮、苯妥英鈉等鎮(zhèn)靜、抗癲癇類藥物或聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、肌肉松馳藥（其中1例患者既停丙泊酚又使用鎮(zhèn)靜類藥物），2例患者分別單純使用麻醉氣體、糖皮質(zhì)激素，1例患者聯(lián)合使用麻醉氣體和肌肉松弛藥，6例患者未描述。

出現(xiàn)丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象的患者轉(zhuǎn)歸：22篇文獻(xiàn)（25例）記錄了患者的轉(zhuǎn)歸，12例患者在24 h內(nèi)恢復(fù)，9例患者1周內(nèi)恢復(fù)，4例患者2周以上恢復(fù)，2例患者未描述。

表1 24篇文獻(xiàn)中27例患者的一般情況及應(yīng)用丙泊酚后出現(xiàn)癲癇樣現(xiàn)象的相關(guān)資料

續(xù)表1

3 討論

丙泊酚被廣泛地應(yīng)用于臨床麻醉，它的作用機(jī)制主要是通過(guò)激活γ-氨基丁酸受體，開(kāi)啟氯離子通道，氯離子內(nèi)流，使得細(xì)胞內(nèi)超極化，產(chǎn)生突觸后抑制，從而降低中樞興奮性。英國(guó)藥物安全委員會(huì)在1989年10月收到了101份異丙酚引起的癲癇樣現(xiàn)象的報(bào)告[23]。

丙泊酚引起的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙被描述為癲癇樣現(xiàn)象，包括肌陣攣、抽搐、肌張力增加、腳弓反張等，一般發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)、維持或蘇醒期間，偶爾會(huì)有延遲發(fā)作（麻醉或鎮(zhèn)靜結(jié)束后30 min以上）[24]。丙泊酚的癲癇發(fā)作效應(yīng)似乎常出現(xiàn)在“淺麻醉”時(shí)期。1937年，Guedel[27]發(fā)表了經(jīng)典乙醚麻醉分期，其中第二期（從神志消失至呼吸、循環(huán)穩(wěn)定）為興奮期，此時(shí)由于大腦皮質(zhì)下中樞脫抑制，患者對(duì)外界的反應(yīng)增強(qiáng)，可能呈現(xiàn)掙扎、屏氣、咳嗽、吞咽、嘔吐等興奮表現(xiàn)。因此，有研究假設(shè)麻醉興奮期可能為丙泊酚引起癲癇樣現(xiàn)象提供了一個(gè)“窗口”。Walder等[28]贊同這一假設(shè)，并指出癲癇樣現(xiàn)象發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)或蘇醒期占比較高。本文獻(xiàn)回顧分析結(jié)果顯示，麻醉誘導(dǎo)或蘇醒期出現(xiàn)癲癇樣現(xiàn)象的病例比例為81.5%，與既往研究結(jié)果一致。關(guān)于這一現(xiàn)象可能的解釋包括：（1）麻醉維持過(guò)程中肌肉松弛劑的應(yīng)用阻止了患者的興奮性反應(yīng)；（2）丙泊酚的血漿和效應(yīng)室濃度在麻醉維持期相對(duì)穩(wěn)定，可能提示癲癇樣現(xiàn)象易在丙泊酚血漿和效應(yīng)室濃度發(fā)生變化時(shí)發(fā)作；（3）麻醉維持期患者意識(shí)狀態(tài)通常無(wú)變化[29]。

有趣的是，丙泊酚除了致癲癇樣現(xiàn)象，還可以預(yù)防癲癇發(fā)作及治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，其確切機(jī)制尚待闡明，目前可能的解釋為中樞系統(tǒng)興奮和抑制途徑失衡[29-30]。丙泊酚通過(guò)對(duì)氯離子通道的脫敏或增敏作用，影響抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸和甘氨酸與氯離子依賴性門控受體γ-氨基丁酸受體和甘氨酸受體的結(jié)合，從而導(dǎo)致丘腦皮層回路的興奮或抑制作用。這種失衡可能發(fā)生在皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)之間，也可能在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的抑制輸出過(guò)程中出現(xiàn)。Borgeat等[31]的研究表明，丙泊酚在不同劑量下顯示出相反的作用，低劑量是甘氨酸受體拮抗劑，而高劑量為甘氨酸受體激動(dòng)劑。這似乎解釋了丙泊酚既有致癲癇樣現(xiàn)象的作用，又可以預(yù)防癲癇發(fā)作及治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。值得注意的是，丙泊酚的說(shuō)明書并未闡述患者二次暴露時(shí)發(fā)生癲癇樣現(xiàn)象的可能性。

本研究結(jié)果顯示，在27例患者中，22例無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的患者出現(xiàn)丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象，這很好地排除了神經(jīng)系統(tǒng)異常這一干擾因素。當(dāng)然，4例患者本身存在癲癇或神經(jīng)、精神疾病或行神經(jīng)外科手術(shù)，癲癇患者使用丙泊酚的安全性問(wèn)題值得探究。有文獻(xiàn)表明，有癲癇家族史或癲癇的患者使用丙泊酚后癲癇樣現(xiàn)象發(fā)生率更高。我們建議，癲癇患者，尤其是控制不良、有癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、既往出現(xiàn)過(guò)丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象、抗癲癇藥物停用以及服用三環(huán)類抗抑郁藥的患者，應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用丙泊酚[25]。本研究回顧總結(jié)的27例患者中，3例停止使用丙泊酚，16例使用鎮(zhèn)靜藥物。使用鎮(zhèn)靜藥物是較為常見(jiàn)的治療措施，因此我們建議，如果發(fā)生丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象，應(yīng)立即采取以下措施，以避免缺氧、反流和肺吸入造成的嚴(yán)重?fù)p害：（1）立即停止用藥，保證呼吸道通暢；（2）靜脈輸注鎮(zhèn)靜藥物（右美托咪定、咪達(dá)唑侖、地西泮、苯妥英鈉等），必要時(shí)重復(fù)給藥；（3）病情穩(wěn)定后謹(jǐn)慎用藥，預(yù)防再次發(fā)作，并做好術(shù)后隨訪。本研究回顧的27例患者中，20例存在術(shù)前用藥或誘導(dǎo)期聯(lián)合用藥情況，許多除丙泊酚之外的麻醉藥物如芬太尼、利多卡因等也會(huì)引起神經(jīng)中樞興奮，在極少數(shù)病例中可引起癲癇大發(fā)作，這是本研究的混雜因素之一[26]。

總之，丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象，表現(xiàn)為肌陣攣、肌肉震顫等，機(jī)制不清，可能與γ-氨基丁酸受體和甘氨酸受體相關(guān)。有趣的是，丙泊酚除了致癲癇樣現(xiàn)象，還可以預(yù)防癲癇發(fā)作及治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，機(jī)制也不明確，目前推測(cè)可能與不同劑量的丙泊酚對(duì)興奮性和抑制性神經(jīng)元的雙向調(diào)控有關(guān)。在臨床工作中，我們應(yīng)及時(shí)識(shí)別丙泊酚相關(guān)癲癇樣現(xiàn)象高?；颊?，謹(jǐn)慎選擇麻醉藥的類別和劑量，著重關(guān)注癲癇樣現(xiàn)象的高發(fā)時(shí)段；若不幸發(fā)生癲癇樣現(xiàn)象，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行有效處理。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突