心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究：過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)

趙冬

心血管疾病是目前人類(lèi)的首位死亡原因。在眾多心血管疾病中，最為常見(jiàn)且危害最大的是缺血性心臟病和腦卒中，占全球心血管疾病死亡的85%[1]。

預(yù)防心血管疾病的有效策略基于對(duì)導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的主要原因和作用規(guī)律的認(rèn)識(shí)、系統(tǒng)理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。從上個(gè)世紀(jì)中期開(kāi)始，心血管疾病逐漸替代傳染病成為人類(lèi)死亡的主要原因，而人類(lèi)通過(guò)上百年積累形成的應(yīng)對(duì)傳染病的理論、經(jīng)驗(yàn)和防治措施均不能有效的應(yīng)對(duì)心血管疾病的流行和危害。和單病因的傳染病作用規(guī)律完全不同，心血管疾病急性發(fā)病類(lèi)型是多種外部環(huán)境因素和人體內(nèi)部因素長(zhǎng)期相互作用導(dǎo)致的慢性血管損傷突發(fā)性進(jìn)展的結(jié)果。這些因素的水平能夠在一定程度上預(yù)測(cè)急性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)去除或改變這些危險(xiǎn)因素時(shí)，可以有效地降低心血管疾病的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中一些因素和心血管疾病的關(guān)系基本符合因果關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)，但這些因素在急性心血管疾病的發(fā)生上并不具有充要性和必要性，因此統(tǒng)稱(chēng)為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，而不是病因因素。近70年來(lái)，心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究隨著人類(lèi)健康需求的不斷擴(kuò)展和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步而與時(shí)俱進(jìn)，研究成果不斷引領(lǐng)和推動(dòng)著心血管疾病防治實(shí)踐。在認(rèn)真梳理的基礎(chǔ)上，我認(rèn)為心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究按照其特點(diǎn)可以劃分成如下4個(gè)概念階段，在一定程度上反映了這個(gè)領(lǐng)域研究的過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)的研究重點(diǎn)和變化。

第一階段：心血管疾病危險(xiǎn)因素概念的提出

早在20世紀(jì)40年代末，以冠心病為主的心血管疾病開(kāi)始在一些歐美國(guó)家流行，但導(dǎo)致的原因和作用規(guī)律不明，一些病例分析和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究不斷提出可能的影響因素，如高血壓、高膽固醇、吸煙等。但缺少前瞻性研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，歐美國(guó)家的臨床和流行病學(xué)專(zhuān)家開(kāi)始建立前瞻性隊(duì)列研究，試圖探索冠心病的病因因素，包括著名的美國(guó)弗萊明翰研究和“七國(guó)”研究等。1959年和1961年，美國(guó)弗萊明翰心臟研究主要研究者發(fā)表了隊(duì)列人群6年的隨訪結(jié)果，1959年發(fā)表的文章首次報(bào)告了弗萊明翰心臟隊(duì)列研究對(duì)吸煙增加非致死性心肌梗死和冠心病死亡的危險(xiǎn)的觀察結(jié)果；1961年弗萊明翰心臟研究首次報(bào)告了高血壓、高膽固醇和心電圖診斷的左心室肥厚和急性冠心病發(fā)病和死亡危險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)的前瞻性觀察的結(jié)果[2-3]，并在60年代一系列文章中提出和采用了心血管疾病危險(xiǎn)因素的概念，明確提出控制這些危險(xiǎn)因素對(duì)心血管疾病預(yù)防的重要意義。弗萊明翰心臟研究是心血管疾病危險(xiǎn)因素研究的第一個(gè)里程碑。推動(dòng)了臨床對(duì)危險(xiǎn)因素干預(yù)的必要性和重要性的認(rèn)識(shí)。但由于當(dāng)時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)的處理和分析能力有限，評(píng)估危險(xiǎn)因素的作用基本基于單因素和分層分析，強(qiáng)調(diào)各個(gè)危險(xiǎn)因素的單獨(dú)作用，干預(yù)策略也針對(duì)單個(gè)危險(xiǎn)因素。比如早期的高血壓指南僅按血壓水平對(duì)患者分級(jí)，治療決策也基本依據(jù)血壓水平[4]。

第二階段：多重危險(xiǎn)因素的共同作用和心血管疾病總體危險(xiǎn)的評(píng)估

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)問(wèn)世和快速發(fā)展，促進(jìn)了相對(duì)復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法在心血管疾病危險(xiǎn)因素研究中的應(yīng)用。進(jìn)一步的研究揭示心血管疾病危險(xiǎn)因素常常存在聚集現(xiàn)象，即多種危險(xiǎn)因素同時(shí)存在于一個(gè)個(gè)體，且對(duì)心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)的增加具有明顯的協(xié)同效應(yīng)。上世紀(jì)70年代美國(guó)弗萊明翰心臟研究發(fā)表多個(gè)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)冠心病發(fā)病危險(xiǎn)的初步模型[5]。70年代末期到90年代，基于多重危險(xiǎn)因素的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和預(yù)測(cè)工具研究快速進(jìn)展和不斷完善，可以量化的標(biāo)識(shí)多重危險(xiǎn)因素的共同作用，成為個(gè)體冠心病總體危險(xiǎn)評(píng)估的基本工具[6-7]。由于不同地域、種族在危險(xiǎn)因素水平、心血管疾病發(fā)病率、腦卒中和冠心病在心血管疾病中的構(gòu)成以及各個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用強(qiáng)度上存在差異，不同國(guó)家或地區(qū)開(kāi)發(fā)的心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)評(píng)估公式用于其他人群常常不太適用。從上世紀(jì)90年代至今，包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家建立了自己的隊(duì)列研究，獲得了更適合本國(guó)人群的心血管疾病預(yù)測(cè)方法和預(yù)測(cè)工具[8-9]。至此，心血管疾病的預(yù)防從關(guān)注個(gè)體單個(gè)的危險(xiǎn)因素水平發(fā)展為關(guān)注個(gè)體所有危險(xiǎn)因素協(xié)同產(chǎn)生的總體危險(xiǎn)的新階段。各主要危險(xiǎn)因素的防治指南也以此為基礎(chǔ)更新，引入了危險(xiǎn)分層的概念并以此指導(dǎo)預(yù)防和治療決策。我國(guó)1999年發(fā)布的高血壓防治指南已經(jīng)推薦了危險(xiǎn)分層的方案和依據(jù)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)治療決策的原則[10]。心血管疾病總體危險(xiǎn)的概念極大的改變了心血管疾病的防治實(shí)踐。根據(jù)個(gè)體未來(lái)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高低決定臨床治療干預(yù)強(qiáng)度和方式是目前心血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的核心策略。評(píng)估發(fā)生的心血管疾病總體風(fēng)險(xiǎn)不僅有助于臨床醫(yī)師關(guān)注患者的多重危險(xiǎn)因素狀況并制定個(gè)體化的綜合治療策略，最大程度地降低患者心血管疾病發(fā)生的總體危險(xiǎn)，同時(shí)也有助于對(duì)患者進(jìn)行健康教育，提高患者的治療依從性及自我健康管理能力。

第三階段：心血管疾病殘余風(fēng)險(xiǎn)和危險(xiǎn)因素

早期心血管疾病危險(xiǎn)因素的大量知識(shí)和理論促進(jìn)了治療藥物的研發(fā)，并通過(guò)大量臨床試驗(yàn)研究提供了充分的有效性和安全性的證據(jù)。這些研究已經(jīng)在很大程度上轉(zhuǎn)化為全世界心血管疾病的防治實(shí)踐。吸煙、高血壓和膽固醇等主要危險(xiǎn)因素的廣泛治療和控制，已經(jīng)使西方發(fā)達(dá)國(guó)家心血管疾病死亡率出現(xiàn)了持續(xù)下降的趨勢(shì)[11]。但這些危險(xiǎn)因素的控制并未真正阻止心血管疾病的流行。一些國(guó)家心血管疾病死亡率的下降趨勢(shì)亦停止甚至回升。這一方面因?yàn)槿巳褐幸苑逝帧⒍嘀匮惓：吞悄虿橹鞯拇x危險(xiǎn)因素明顯上升，另一方面，傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素并不能完全解釋心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，接受傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素常規(guī)干預(yù)且達(dá)標(biāo)的人群也依然具有一定的心血管疾病發(fā)病死亡風(fēng)險(xiǎn)，這部分風(fēng)險(xiǎn)被稱(chēng)為心血管疾病的殘余危險(xiǎn)[12]。心血管疾病殘余危險(xiǎn)的存在激發(fā)和促進(jìn)著新的危險(xiǎn)的探索研究。生物學(xué)技術(shù)快速進(jìn)步帶來(lái)了研究方法的不斷更新，極大的促進(jìn)了多種新的血脂成分、炎癥因子、促血栓因子和多種代謝因素和遺傳因素與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究、機(jī)制研究和新型藥物的臨床試驗(yàn)研究。對(duì)于心血管疾病殘余危險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)也促使了對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素正常值和干預(yù)目標(biāo)的研究和更新。比如高血壓定義的修正及對(duì)低密度脂蛋白膽固醇治療目標(biāo)值的調(diào)整。

心血管疾病殘余危險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)也帶動(dòng)了危險(xiǎn)因素累積暴露時(shí)間與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究。青少年和中青年人群心血管疾病危險(xiǎn)因素的早期和長(zhǎng)期暴露的危害得到更多的關(guān)注。這些研究需求推動(dòng)了中青年人群終生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究和評(píng)估工具的開(kāi)發(fā)[13-14]。心血管疾病終生危險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于指導(dǎo)中青年人早期生活方式干預(yù)和危險(xiǎn)因素的早期治療具有重要作用，有利于心血管疾病的早期預(yù)防和危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期管理，我國(guó)基于多項(xiàng)中國(guó)人群心血管疾病終生危險(xiǎn)研究成果，制定了針對(duì)中國(guó)中青年人群的心血管疾病終生危險(xiǎn)評(píng)估量表，并已經(jīng)列入多部臨床和預(yù)防指南，用于心血管疾病防治實(shí)踐[15]。

第四階段：危險(xiǎn)因素的早期預(yù)防和血管健康的評(píng)估

雖然上述階段心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究不斷成功的轉(zhuǎn)化為心血管疾病防治實(shí)踐，推動(dòng)著降壓、降脂和降糖新藥研發(fā)和廣泛應(yīng)用。但以增加這些危險(xiǎn)因素的知曉率、治療率和控制率為主要目標(biāo)的以治為主的策略存在以下問(wèn)題。（1）患有高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖的絕對(duì)人數(shù)不斷攀升。例如，中國(guó)患有高血壓、血脂異常和糖尿病的人數(shù)已經(jīng)高達(dá)數(shù)億，需要接受多種藥物終生治療預(yù)防心血管疾病的人數(shù)越來(lái)越巨大；（2）由于這些危險(xiǎn)因素升高大部分隱匿發(fā)生，常常在檢出時(shí)已經(jīng)造成血管的損害；（3）心血管疾病危險(xiǎn)評(píng)估是以發(fā)生急性心血管疾病事件風(fēng)險(xiǎn)為結(jié)局，而不是導(dǎo)致急性心血管事件的血管病變?yōu)榻Y(jié)局。雖然亞臨床的動(dòng)脈粥樣硬化病變普遍存在，但血管損傷和治療并沒(méi)有作為預(yù)防的重點(diǎn)。隨著急性心血管疾病，主要是心肌梗死和腦卒中的救治改善和死亡率的下降，人群老齡化帶來(lái)的退行性的疾病的流行正在成為未來(lái)巨大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。越來(lái)越多的證據(jù)表明血管健康是延遲或緩解退行性疾病的發(fā)生（如老年性癡呆）的重要基礎(chǔ)。

這些問(wèn)題和需求將帶來(lái)心血管疾病危險(xiǎn)因素研究的重點(diǎn)再次轉(zhuǎn)移。病因網(wǎng)絡(luò)的理論形成和進(jìn)展使心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究不再局限于生物學(xué)因素的狹隘范圍，將生物學(xué)因素歸因于生存環(huán)境的宏觀背景之中，從僅關(guān)注危險(xiǎn)因素本身到關(guān)注危險(xiǎn)因素形成和流行的環(huán)境。更加關(guān)注環(huán)境因素和生活方式對(duì)危險(xiǎn)因素形成的作用，科學(xué)的評(píng)估運(yùn)動(dòng)或體力活動(dòng)、膳食因素和生活環(huán)境對(duì)個(gè)體危險(xiǎn)因素水平的影響，研究危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)和早期預(yù)防。干預(yù)性研究也將逐漸前移至以預(yù)防高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖的發(fā)生，避免吸煙的危害的有效方法等原始預(yù)防為主的策略[16]。心血管健康狀態(tài)的評(píng)估、早期病理變化的消除也將成為早期預(yù)防研究的重點(diǎn)[17]。

人類(lèi)近幾十年對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究的發(fā)展和應(yīng)用來(lái)自于無(wú)數(shù)科研人員、臨床醫(yī)師和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生命至上的精神和不懈的堅(jiān)持和努力，研究成果已經(jīng)給人類(lèi)健康帶來(lái)巨大福音，未來(lái)的研究將會(huì)給人類(lèi)健康帶來(lái)更多新的希望。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突