冠心病和糖尿病“共病”管理中的干預(yù)靶點(diǎn)
——代謝性炎癥的作用機(jī)制探討

夏經(jīng)鋼綜述，尹春琳審校

冠心病和糖尿病是臨床常見的慢性病，發(fā)病率和致死率仍逐年上升，嚴(yán)重危害人類健康，二者關(guān)系非常密切，近年的指南推薦已經(jīng)發(fā)展為由心內(nèi)科醫(yī)師和內(nèi)分泌醫(yī)師控制多重危險(xiǎn)因素的管理策略，在糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制方面，代謝性炎癥機(jī)制取得新進(jìn)展，本文作一綜述，詳細(xì)闡述相關(guān)內(nèi)容，為進(jìn)一步改善冠心病和糖尿病共病患者的預(yù)后提供理念更新、機(jī)制探索和臨床決策的新思路。

1 冠心病與糖尿病的“共病”管理

冠心病和糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的兩個(gè)慢性病，二者密切相關(guān)。冠心病患者中有近35%合并糖尿病，糖尿病患者中有近50%死亡原因?yàn)樾难芗膊1]。中國2019年心血管健康與疾病報(bào)告顯示，冠心病患者1 100萬，心血管疾病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，中國心血管疾病已成為重大的公共衛(wèi)生問題[2]。糖尿病發(fā)病率逐年上升，目前我國糖尿病患者占總?cè)丝诔^10%，2007～2017年十年間糖尿病患病率由9.7%增加至11.2%[3]。糖尿病較非糖尿病患者更易發(fā)生血脂代謝紊亂，二者協(xié)同作用可進(jìn)一步增加糖尿病患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)[4]。合并糖尿病的冠心病患者常伴有高血壓、高脂血癥、慢性腎功能不全，冠狀動(dòng)脈多為三支彌漫、鈣化病變，發(fā)生急性心肌梗死（AMI）時(shí)梗死面積大，更易發(fā)生惡性心律失常、心力衰竭及心臟破裂，強(qiáng)化藥物和介入治療后血管再狹窄率和血栓發(fā)生率仍高，預(yù)后仍差[5]。近年國際和國內(nèi)學(xué)者逐漸認(rèn)識(shí)到了冠心病與糖尿病共病管理的重要性[6]，由以往的單一血糖控制發(fā)展為控制血糖、體重、血脂、血壓和戒煙等的綜合管理理念，一方面將糖尿病確定為冠心病危險(xiǎn)分層中極高危風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)將心血管疾病的評估引入血糖管理的路徑中。本團(tuán)隊(duì)的臨床研究表明，患者對冠心病和糖尿病相關(guān)知識(shí)知曉率低、依從性差、血糖控制率低、達(dá)標(biāo)率低，可能是其預(yù)后差的主要原因之一，血糖是控制血壓、血脂、戒煙等危險(xiǎn)因素后容易被忽視的重要危險(xiǎn)因素[7]。鑒于此，深入研究糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制具有重要意義，代謝性炎癥機(jī)制是近年研究的重要進(jìn)展，將成為實(shí)施“共病”管理的共同通路，研究中的潛在新靶點(diǎn)將為臨床轉(zhuǎn)化和藥物的研發(fā)提供依據(jù)。

2 糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的代謝性炎癥機(jī)制

2.1 冠心病是膽固醇代謝異常為“土壤”的慢性炎癥性疾病

冠心病是脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致內(nèi)皮損傷形成的慢性病。盡管冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建輔以強(qiáng)化藥物治療顯著改善患者的預(yù)后，但AMI后主要不良心臟事件的發(fā)生率仍不容樂觀，其1年主要不良心臟事件為10%～12%，3年的主要不良心臟事件為18%～20%。人們逐漸發(fā)現(xiàn)慢性炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。研究比較明確的具有促進(jìn)炎癥發(fā)生的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和白介素1β（IL-1β）等，當(dāng)脂質(zhì)沉積在血管壁時(shí)，內(nèi)皮損傷觸發(fā)了這些細(xì)胞因子，進(jìn)一步破壞內(nèi)皮，通過正反饋使炎癥反應(yīng)逐步放大，內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步破壞和平滑肌細(xì)胞遷移，即啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊出現(xiàn)性質(zhì)改變，最終斑塊不穩(wěn)定，導(dǎo)致心肌梗死。CRP和IL-6是不良心臟事件的預(yù)測因子[8]。IL-1β 是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的標(biāo)志性因子[1]，不僅能夠激活巨噬細(xì)胞，還能夠激活CRP和IL-6等多種促炎因子。CANTOS研究以患有AMI并高敏CRP＞2 mg/L的臨床穩(wěn)定性冠心病為研究對象，經(jīng)抗人IL-1β 單克隆抗體治療后，高敏CRP水平顯著降低達(dá)39%，對血脂水平無影響，但復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死和腦血管?。┹^安慰劑組降低15%[9]，未能降低全因死亡率，CANTOS研究進(jìn)一步證實(shí)了慢性炎癥參與了AMI的發(fā)病機(jī)制。因促炎因子IL-1β 具有促進(jìn)多種促炎因子的重要作用，尋找IL-1β 上游的信號(hào)通路及可能干預(yù)的靶點(diǎn)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

2.2 巨噬細(xì)胞免疫代謝炎癥機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化作用的研究現(xiàn)狀

免疫和代謝是機(jī)體的基本需求，二者具有協(xié)同作用。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展以及斑塊破裂血栓形成過程中，巨噬細(xì)胞發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[10]。巨噬細(xì)胞來源于骨髓分化的單核細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)后滲入組織并根據(jù)其微環(huán)境進(jìn)行分化，通過分泌促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子和抑制炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的平衡而維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。在高脂高糖狀態(tài)下攜帶大量低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在血管壁沉積，循環(huán)中的單核細(xì)胞通過其表面的清道夫受體與氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）的高親和力而將Ox-LDL吞噬，分化為動(dòng)脈組織的巨噬細(xì)胞，進(jìn)而成為泡沫細(xì)胞，形成了動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)條紋等的病理改變，同時(shí)分泌促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，巨噬細(xì)胞為了實(shí)現(xiàn)促炎反應(yīng)的功能改變，其體內(nèi)的糖、脂肪和氨基酸等代謝狀態(tài)也發(fā)生了相應(yīng)的改變，以產(chǎn)生巨噬細(xì)胞激活需要的能量原料。近年研究認(rèn)為免疫細(xì)胞代謝途徑的改變是免疫細(xì)胞生存、生長和實(shí)現(xiàn)功能改變以適應(yīng)環(huán)境改變的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力，是實(shí)現(xiàn)功能改變的總開關(guān)，二者的相互作用可能是機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的核心機(jī)制，對疾病的發(fā)生發(fā)展具有調(diào)控作用[11]。

Warburg效應(yīng)是一位德國學(xué)者于上世紀(jì)20年代初在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的糖代謝重編程現(xiàn)象，即葡萄糖在充分氧氣狀態(tài)下三羧酸循環(huán)氧化磷酸化受到抑制，糖酵解途徑被代謝生成乳酸的過程反而增強(qiáng)的病理代謝過程，被稱為有氧糖酵解，是腫瘤細(xì)胞能量代謝顯著特征之一，雖然糖酵解產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)較少，但代謝速率是線粒體氧化磷酸化速率的100倍，因而更能滿足腫瘤細(xì)胞能量代謝需求[12]。近年發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化中活化的巨噬細(xì)胞也存在Warburg效應(yīng)[13]。葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞在糖酵解中的一系列輔酶的作用下代謝為磷酸烯醇式丙酮酸，在糖酵解的最后一步由丙酮酸激酶（PK）催化生成丙酮酸，丙酮酸的下游代謝方式由代謝途徑?jīng)Q定。人類肌肉型PK分為兩個(gè)同工酶PKM1和PKM2，其中PKM2為主要表達(dá)形式。PKM2由二聚體和四聚體組成，二聚體以低活性形式存在，使丙酮酸經(jīng)乳酸脫氫酶A催化生成乳酸；四聚體以高活性形式存在，使丙酮酸向氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)代謝方式轉(zhuǎn)化。在高脂高糖等相對缺氧和氧化應(yīng)激狀態(tài)下，低活性的二聚體PKM2顯著增多，激活損傷相關(guān)模式分子Ox-LDL等與巨噬細(xì)胞膜表面的TOLL樣受體4（TLR4）結(jié)合，通過激活核因子κB（NF-κB）上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1α）的表達(dá)，并促進(jìn)二聚體PKM2向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，使其與HIF-1α 形成復(fù)合體，與IL-1β效應(yīng)器結(jié)合，促進(jìn)IL-1β 的轉(zhuǎn)錄[14]，繼而增加單核/巨噬細(xì)胞上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）數(shù)量，使巨噬細(xì)胞增強(qiáng)葡萄糖的攝取能力，進(jìn)而釋放大量的促進(jìn)炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，導(dǎo)致有氧糖酵解效應(yīng)進(jìn)一步放大[14]。PKM2是糖酵解中最后一步的關(guān)鍵限速酶，其二聚體和四聚體兩種形式的轉(zhuǎn)化對下游的炎癥分子表達(dá)具有重要的調(diào)控作用，是糖代謝重編程的核心標(biāo)志物之一，是潛在新靶點(diǎn)[15]。

當(dāng)免疫細(xì)胞遇到微環(huán)境的變化會(huì)形成由多種寡聚蛋白組成的信號(hào)細(xì)胞器，被稱為“超分子組裝中心”，是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞反應(yīng)的亞細(xì)胞信號(hào)位點(diǎn)，對執(zhí)行細(xì)胞功能發(fā)揮重要作用，包括Mydd小體，炎癥小體和應(yīng)激顆粒。

Mydd小體主要由多個(gè)白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶（IRAK）家族成員和髓樣分化因子88（MyD88）組成[16]。MyD88是TRL4信號(hào)通路從上游向下游傳遞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)接分子,因而在疾病的發(fā)生機(jī)制中具有重要作用，IRAK緊密結(jié)合用于招募泛素連接酶TRAF6，后者作為Mydd小體形成的開關(guān)，招募IκB激酶ε（IKKε）和TANK結(jié)合激酶1（TBK1）促進(jìn)Mydd小體形成。最新的研究發(fā)現(xiàn)，MyD88-TBK1為內(nèi)容的Mydd小體形成促進(jìn)糖酵解生成，并且具有IKKε-TBK1依賴性[17]；IKKε-TBK1抑制劑amlexanox在肥胖和CRP水平高的糖尿病人群中具有降低血糖，降低糖化血紅蛋白，消耗能量，降低體重等改善代謝的作用[18]；與非糖尿病患者比較，糖尿病患者的單核細(xì)胞感知自身DNA的能力更強(qiáng)，其依賴TBK1釋放更多的促炎細(xì)胞因子[19]，因而TBK1對糖酵解-炎癥具有調(diào)控作用，可能成為減輕糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。

研究最為廣泛的炎癥小體是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體[20]，可經(jīng)半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1（caspase-1）催化，促進(jìn)前體IL-1β 生成IL-1β，促進(jìn)前體IL-18生成IL-18。NLRP3炎癥小體的組成成分中，關(guān)鍵部分是caspase-1，也是IL-1β 的轉(zhuǎn)換酶，促進(jìn)前體IL-1β 和前體IL-18的切割形成成熟的IL-1β 和IL-18，參與人體免疫，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，故NLRP3炎癥小體是IL-1β 等炎癥標(biāo)志物的主要來源，在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。

應(yīng)激顆粒的形成是細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制，當(dāng)真核細(xì)胞受到氧化應(yīng)激等環(huán)境的刺激時(shí)，細(xì)胞中信使RNA的翻譯停止，并通過多種蛋白因子的幫助運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)中形成的致密顆粒，即為應(yīng)激顆粒，是細(xì)胞適應(yīng)性的調(diào)節(jié)機(jī)制，具有抗氧化作用[21]，RasGAP SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1（G3BP1）是應(yīng)激顆粒的標(biāo)志性分子，在應(yīng)激顆粒的組裝形成中具有開關(guān)作用[22]。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激的狀態(tài)下，為了保持穩(wěn)態(tài)，通過“超分子”的組裝方式完成自身的存活或死亡的調(diào)控。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中形成應(yīng)激顆粒時(shí)，細(xì)胞將在應(yīng)激狀態(tài)中存活；當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中形成NLRP3炎癥小體時(shí)，細(xì)胞會(huì)激活程序性的炎癥壞死，應(yīng)激顆粒和NLRP3炎癥小體的組裝都需要DDX3X的參與，DDX3X是“存活”和“程序性的炎癥壞死”的共同競爭信號(hào)分子，故應(yīng)激顆粒和NLRP3炎癥小體之間的相互關(guān)系是決定細(xì)胞命運(yùn)的新機(jī)制[23]，在動(dòng)脈粥樣硬化中維持炎癥微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。

糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中，氧化應(yīng)激和胰島素抵抗相關(guān)代謝紊亂是兩個(gè)重要方面，二者相互作用導(dǎo)致更多的炎癥反應(yīng)[24]。在本團(tuán)隊(duì)進(jìn)行有關(guān)糖尿病對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化作用的免疫代謝炎癥機(jī)制的研究表明，糖尿病使AMI的梗死面積顯著增加，血清單核細(xì)胞PKM2、NLRP3、IL-18和IL-1β 蛋白表達(dá)顯著增加，而G3BP1蛋白表達(dá)顯著下降；體外細(xì)胞研究中，單核細(xì)胞系誘導(dǎo)為巨噬細(xì)胞后，與高脂誘導(dǎo)比較，高糖高脂誘導(dǎo)組PKM2、NLRP3、IL-1β 和IL-18蛋白表達(dá)顯著增加，G3BP1蛋白表達(dá)顯著降低，2-脫氧-D-葡萄糖（己糖激酶的特異性抑制劑）下調(diào)NLRP3、IL-1β和IL-18蛋白表達(dá)，上調(diào)G3BP1蛋白表達(dá)[25]；在糖尿病冠狀動(dòng)脈粥樣硬化豬模型中發(fā)現(xiàn)，與正常飼料喂養(yǎng)的對照組比較，糖尿病模型豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜NLRP3、IL-1β 和IL-18蛋白表達(dá)顯著增加，具有抗炎作用的IL-10蛋白表達(dá)顯著下降[26]。可見，PKM2-NLRP3炎癥小體/ 應(yīng)激顆粒相關(guān)代謝-炎癥信號(hào)通路在糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化中具有重要作用。

3 糖尿病治療藥物的指南推薦更新

近年來糖尿病相關(guān)防治指南推薦了改善心血管結(jié)局的藥物，其中主要包括兩類代表性的藥物，一是胰高糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），具有減少心血管死亡的作用，GLP-1RA除了控制血糖以外，還可以通過減少腰圍、體重指數(shù)和調(diào)脂等方式改善代謝指標(biāo)[27]，在機(jī)制方面，通過減輕氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和改善內(nèi)皮功能[28]等發(fā)揮額外的心血管保護(hù)作用；二是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，具有改善心臟功能、保護(hù)腎臟功能、抑制泡沫細(xì)胞形成和巨噬細(xì)胞浸潤、維持斑塊的穩(wěn)定性、抑制斑塊進(jìn)展等的作用[29]。本團(tuán)隊(duì)近期的大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1RA能夠通過控制血糖和減少代謝-炎癥反應(yīng)[下調(diào)PK—NLRP3相關(guān)信號(hào)通路表達(dá)]以減輕糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化豬模型支架置入后的內(nèi)膜增生[30]。

冠心病和糖尿病的共病管理是慢病管理在理念和指南推薦方面的新進(jìn)展，需要臨床心血管內(nèi)科醫(yī)師和內(nèi)分泌科醫(yī)師協(xié)同防治，有效控制多重危險(xiǎn)因素，以改善預(yù)后為目標(biāo)，任重道遠(yuǎn)；免疫代謝是新興學(xué)科，臨床和前臨床的動(dòng)脈粥樣硬化方面，特別是糖尿病高血糖的作用研究較少。巨噬細(xì)胞的代謝炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制，目前仍不清楚，亟待闡明，目前研究處于早期階段，能否在炎癥的上游，即代謝水平發(fā)現(xiàn)潛在新靶點(diǎn)，并明確干預(yù)效果，為臨床轉(zhuǎn)化和藥物的研發(fā)提供依據(jù)，助力冠心病和糖尿病的共病管理，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，是今后該領(lǐng)域研究的方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突