肌層浸潤(rùn)性膀胱癌新輔助化療的進(jìn)展

王墨培 綜述 馬力文 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京 100191)

膀胱癌是常見的惡性腫瘤，在美國(guó)位居惡性腫瘤發(fā)病率第4位，死亡率第8位[1]。據(jù)中國(guó)2015年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，膀胱癌的發(fā)病率位居男性惡性腫瘤第6位，死亡率位居第10位[2]。20%～30%膀胱癌初診時(shí)為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)。圍手術(shù)期化療特別是術(shù)前新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可以改善MIBC患者的總生存，提高生活質(zhì)量。NAC已經(jīng)成為MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇[3]。本文對(duì)MIBC的NAC進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 NAC的發(fā)展及臨床意義

MIBC的主要治療手段為手術(shù)，但約50%患者術(shù)后2年仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。因此，圍術(shù)期治療一直是此領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。1991年Wallace等[4]報(bào)道單藥順鉑方案NAC序貫手術(shù)治療與單純手術(shù)比較無生存獲益。但此后隨著前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的開展和治療方案的優(yōu)化，更多的臨床證據(jù)證實(shí)NAC可以降低MIBC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善總生存[5～8]。Yin等[9]meta分析納入15項(xiàng)臨床研究，結(jié)果顯示含鉑方案的NAC序貫手術(shù)治療比單純手術(shù)顯著改善總生存(HR=0.87，95%CI： 0.79～0.96)。目前，歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的臨床指南已經(jīng)推薦NAC用于MIBC的術(shù)前治療[3，10]。在臨床實(shí)踐中，越來越多的MIBC患者接受手術(shù)前NAC。日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究報(bào)告顯示，1996～2004年接受NAC患者僅占10%，2005～2016年接受NAC患者已增至83%。多因素COX回歸分析顯示，與單純手術(shù)比較，NAC序貫根治術(shù)使預(yù)期5年總生存(overall survival，OS)增加16%[11]。加拿大安大略省的一份研究報(bào)告對(duì)本地MIBC患者的治療模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示1994～2013年接受NAC患者從4%增加到27%，研究還提出應(yīng)該以多學(xué)科診療模式(multidisciplinary team，MDT)進(jìn)行討論，決定MIBC患者的NAC方案[12]。

2 新輔助治療方案的研究進(jìn)展

2.1 全身新輔助治療

NAC主要采用靜脈化療方式，以MVAC(甲氨蝶呤+長(zhǎng)春花堿+多柔比星+順鉑)和GC(吉西他濱+順鉑)方案最為常用。Kitamura等[13]開展的Ⅲ期臨床研究對(duì)比MVAC方案NAC后行膀胱癌根治術(shù)與單純膀胱癌根治術(shù)的療效，入選130例MIBC(T2～4aN0M0)，隨機(jī)分為NAC后手術(shù)組和單純根治術(shù)組，NAC后手術(shù)組64例，單純根治術(shù)組66例，結(jié)果顯示NAC后手術(shù)組OS優(yōu)于單純手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)，NAC后手術(shù)組和單純手術(shù)組治療后分期結(jié)果顯示，pT0分別為34%和9%，NAC組病理降期顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。Zargar等[14]比較不同方案NAC的療效，研究收集19個(gè)醫(yī)療中心935例膀胱癌，分期cT2～4aN0M0，其中602例(64.4%)采用GC方案，183例(19.6%)采用MVAC方案，其他方案144例(15.4%)，化療3～4個(gè)周期后行根治術(shù)。結(jié)果顯示NAC序貫手術(shù)后pT0N0為22.7%，獲得≤pT1N0為40.8%，使用GC和MVAC方案獲得pT0N0者分別為23.9%和24.5%(P=0.02),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等[15]meta分析MVAC和GC方案NAC對(duì)MIBC患者術(shù)后病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率的影響：12篇回顧性研究結(jié)果顯示，采用上述2種方案行NAC獲得相似的pCR率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.14，95%CI：0.85～1.70)；5篇前瞻性研究的亞組分析顯示MVAC方案治療與pCR增高有顯著關(guān)聯(lián)。Niedersüss-Beke等[16]采用前瞻性研究觀察GC方案NAC治療MIBC的療效和安全性，結(jié)果顯示GC方案治療后患者5年OS率為61.8%，這一結(jié)果與SWOG8710研究[5]報(bào)道的MVAC方案5年OS率近似。同時(shí)，該研究顯示GC方案毒副作用更低，未見3～4度腎功能損傷及中性粒細(xì)胞減少。因此，研究推薦GC方案是安全有效的NAC方案。綜上所述，NAC治療方案中GC方案和MVAC方案療效相似，但是GC方案毒副作用更小，治療更安全。

2.2 局部新輔助治療——?jiǎng)用}灌注化療

動(dòng)脈灌注NAC治療進(jìn)展期膀胱癌早在20世紀(jì)80年代就有報(bào)道，但是受到開展介入治療的條件限制，臨床使用率一直不高。日本的一項(xiàng)術(shù)前經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療治療膀胱癌的前瞻性研究，入選120例分期≥T2(或多病灶T1)N0M0膀胱癌，經(jīng)髂動(dòng)脈灌注栓塞藥物順鉑和阿霉素，結(jié)果顯示臨床反應(yīng)率(response rate，RR)為66%，其中39%的患者改善了分期；27例髂動(dòng)脈灌注栓塞藥物后臨床分期為T2并后續(xù)行膀胱癌根治術(shù)，其中22例(82%)術(shù)后病理分期為pT1或以下。該研究提示，對(duì)于T2、T3a或多病灶T1切除困難的膀胱癌患者，進(jìn)行髂動(dòng)脈灌注栓塞藥物治療可以使患者獲得臨床降期，增加手術(shù)機(jī)會(huì)[17]。徐小軍等[18]報(bào)道31例MIBC經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈給予絲裂霉素，吉西他濱和順鉑方案NAC，1周后行經(jīng)尿道膀胱腫瘤汽化電切術(shù)，平均隨訪36個(gè)月，2例術(shù)后10個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，1例死亡，其余未見腫瘤復(fù)發(fā)。此研究是探索性研究，但也初步顯示經(jīng)動(dòng)脈新輔助治療聯(lián)合微創(chuàng)手術(shù)可以獲得較好的短期療效。Wahafu等[19]應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配方法，比較GC方案單次經(jīng)動(dòng)脈新輔助化療(26例)與單純手術(shù)(123例)的療效，結(jié)果顯示經(jīng)動(dòng)脈新輔助治療組腫瘤病理分期比單純手術(shù)組顯著降低(P=0.002)，但是2組OS無顯著差異。此研究同樣證實(shí)經(jīng)動(dòng)脈新輔助治療可以使患者獲得腫瘤降期，但是長(zhǎng)期生存獲益尚未證實(shí)。目前，動(dòng)脈灌注NAC的研究多為小樣本回顧性研究，還需前瞻性大樣本研究的臨床證據(jù)。

2.3 NAC與保留膀胱治療

對(duì)于MIBC(T2～4aN0M0)采取NAC治療后再行根治術(shù)已成為標(biāo)準(zhǔn)治療，但是部分患者術(shù)后不能正常路徑排尿，生活質(zhì)量下降[20]。如何使患者在NAC后僅行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)而保留膀胱也是目前臨床研究的熱點(diǎn)[21]。Yap等[22]對(duì)60例MIBC(T2～4aN0M0)給予順鉑為基礎(chǔ)的NAC 3～4個(gè)周期，然后行TURBT，再經(jīng)病理分期，32例(55%)獲得cT0，27例(45%)仍存在病變(>cT0)，此部分患者又行根治術(shù)治療，共隨訪60個(gè)月，所有患者5年OS為65%，其中獲得cT0且無復(fù)發(fā)的17例(52%)永久保留膀胱，OS為83%，腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival，CSS)為100%。此研究通過長(zhǎng)期隨訪證實(shí)，部分患者NAC后行TURBT可以保膀胱并獲得良好預(yù)后。Brant等[23]回顧性研究入組357例cT2N0M0膀胱癌，排除不符合條件的72例，對(duì)285例進(jìn)行分析，單純行TURBT組139例和NAC后行TURBT組146例，其中NAC后行TURBT組患者更年輕，BMI更高，Charlson評(píng)分≥3分患者比例更少，研究結(jié)果顯示單純行TURBT組患者病理緩解率明顯低于NAC后行TURBT組(20.1% vs. 62.3%，P<0.01)，單純行TURBT組總生存時(shí)間明顯短于NAC后行TURBT組(P=0.03)。此研究建議參考Charlson評(píng)分，選擇年輕體質(zhì)好的患者行NAC。

2.4 腎功能不全患者的NAC

關(guān)于腎功能不全的MIBC患者如何實(shí)施以順鉑為基礎(chǔ)的NAC報(bào)道很少。Koshkin等[24]回顧性研究分析腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)<60 ml/min和≥60 ml/min患者對(duì)NAC的耐受性、病理緩解率、有效率及承受根治術(shù)的能力。共入選30例低GFR(34～59 ml/min)和94例正常GFR(≥60 ml/min)。低GFR組患者平均年齡略高(71歲vs. 65歲)，其他基本特征2組人群相似。低GFR組提前中斷NAC治療的比率高于GFR正常組(30% vs. 13%)。低GFR組采用順鉑分次給藥方案，與標(biāo)準(zhǔn)給藥方案相比，耐受性及療效并無顯著性差異。2組NAC治療周期(平均為3周期)、根治手術(shù)患者比率(均為93%)及NAC后GFR與基線相比的變化值均無明顯差異，但是GFR正常組pCR率高于低GFR組(24% vs.14%)。該研究提示低GFR患者經(jīng)方案調(diào)整可以完成并耐受治療。Hussain等[25]的一項(xiàng)小樣本單中心研究，對(duì)23例GFR 40～60 ml/min給予順鉑分割化療方案NAC(順鉑35 mg/m2第1、8天給藥，每21天1個(gè)周期)，結(jié)果顯示順鉑分割方案NAC對(duì)于腎臟功能不全組患者安全性好，11例NAC后獲得完全緩解。Loh等[26]評(píng)價(jià)含鉑方案對(duì)于患者治療前后GFR水平的影響，納入81例，其中26例基線GFR<60 ml/min，55例≥60 ml/min。經(jīng)過聯(lián)合鉑類藥物方案治療后，2組患者GFR下降水平差異無顯著性(P=0.17)，證實(shí)對(duì)于基線GFR<60 ml/min的患者，經(jīng)過含鉑化療后GFR水平并沒有明顯下降。這些臨床研究提示，對(duì)于腎臟功能不全人群，經(jīng)謹(jǐn)慎評(píng)估后也可選擇順鉑為基礎(chǔ)的NAC。

2.5 新輔助靶向藥物治療

靶向藥物治療主要包括免疫靶向和分子靶向兩大類。免疫檢查點(diǎn)抑制劑目前廣泛用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療。程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抑制劑帕博利珠單抗和抗程序性死亡蛋白配體1(programmed death ligand-1，PD-L1)單克隆抗體阿特珠單抗，基于各自的臨床試驗(yàn)結(jié)果，已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于鉑類治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌[27～30]。Necchi等[31]開展一項(xiàng)開放性Ⅱ期研究，入組50例尿路上皮腫瘤，分期均為T≤3bN0，患者接受帕博利珠單抗治療3周期后行根治手術(shù)，主要研究終點(diǎn)為達(dá)到pCR(pT0)患者比率。研究結(jié)果為21例 (42%)獲得pCR，27例(54%)治療后降期(pT<2)。在PD-L1表達(dá)CPS≥10%亞組中，54%(19/35)為pCR，PD-L1表達(dá)CPS<10%中僅13%(2/15)達(dá)到pCR。研究結(jié)論為，帕博利珠單抗在MIBC患者術(shù)前治療中體現(xiàn)出良好療效并且耐受性好，在PD-L1表達(dá)CPS≥10%人群中，pCR更高。免疫治療很可能成為新輔助治療的新策略。

分子靶向治療在NAC中很少有報(bào)道。意大利一項(xiàng)關(guān)于索拉非尼聯(lián)合GC方案NAC治療MIBC的Ⅱ期臨床研究，入組46例，20例(43.5%)獲得pT0，隨訪35個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)、OS均未達(dá)到。此研究顯示靶向聯(lián)合化療NAC方案治療MIBC有效，毒副作用可控[32]。目前，分子靶向治療在新輔助治療中的地位還在探索中。

3 NAC的療效預(yù)測(cè)

從上述NAC的治療結(jié)果可以看出，NAC可以提高術(shù)后pCR率及增加降期機(jī)會(huì)，但也有部分患者化療無效并且延遲手術(shù)，因此，尋找預(yù)測(cè)NAC療效的因素非常重要。目前，一些研究者基于臨床病理因素將患者分層為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)，選擇高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行NAC治療[33]，還有研究者在基因檢測(cè)基礎(chǔ)上建立預(yù)測(cè)模型進(jìn)一步探索患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[34]。Culp等[33]回顧性分析未化療的RC術(shù)后患者，以淋巴血管浸潤(rùn)、腎盂積水、不同組織學(xué)類型及腫瘤的三維體積大小將患者分為高、低風(fēng)險(xiǎn)2組，其中98例高危和199例低風(fēng)險(xiǎn)符合分析條件，結(jié)果顯示高、低風(fēng)險(xiǎn)組患者5年OS分別為47.0%和 64.8%，5年P(guān)FS分別為 62.0%和 84.1%(P<0.001)，高?；颊呱媛拭黠@降低，此組患者很可能是NAC受益人群。上述研究主要基于臨床因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)于腫瘤生物特性及藥物敏感性并沒有精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。

Choi等[35]收集浸潤(rùn)性高級(jí)別膀胱癌新鮮冰凍標(biāo)本72例，應(yīng)用全基因測(cè)序確定為3個(gè)亞型，分別是基底細(xì)胞型、腺管型和類P53型，結(jié)果顯示MIBC的3個(gè)分子亞型與乳腺癌的分子亞型相似，基底型MIBC與基底型乳腺癌有共同的生物標(biāo)志物，其特征是P63活化、鱗狀分化并且更具腫瘤侵襲性。腺管型MIBC具有PPARγ和雌激素受體轉(zhuǎn)錄活性的特點(diǎn)，并且富含激活的FGFR3突變，有潛在的FGFR抑制劑敏感性。P53樣MIBC對(duì)MVAC方案新輔助化療耐藥，所有化療耐藥腫瘤在治療后均表現(xiàn)為P53樣表型。此類分型有助于MIBC的預(yù)后判斷及個(gè)體化治療方案制定。Seiler等[36]對(duì)343例MIBC在NAC治療前的標(biāo)本行全轉(zhuǎn)錄組基因分析，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將MIBC分為基底型、管腔型、管腔浸潤(rùn)型和低緊密連接蛋白型，NAC后的生存分析顯示，NAC可使基底型MIBC降期并改善OS，管腔型MIBC患者很可能不需要NAC即可獲得良好預(yù)后，低緊密連接蛋白型預(yù)后最差，并且與NAC所選擇的化療方案無關(guān)。因此，這一亞型MIBC患者還需要探索新的治療方法。這些研究提示，應(yīng)用基因和分子亞型可預(yù)測(cè)MIBC患者NAC療效，并且使個(gè)體化精準(zhǔn)治療成為可能。

4 小結(jié)

NAC可以使部分MIBC患者降低分期，增加保膀胱治療機(jī)會(huì)，提高生活質(zhì)量和改善生存。GC或MVAC方案仍是目前主要NAC方案，且GC方案安全性更好。應(yīng)用臨床病理學(xué)及分子生物學(xué)因素綜合評(píng)估，精準(zhǔn)選擇治療敏感人群，可使更多患者從NAC中獲益。免疫治療及靶向聯(lián)合化療有希望成為NAC治療的新策略。