氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤的療效探討

劉暢

惡性淋巴瘤主要分兩種，分別為非霍奇金淋巴瘤類與霍奇金淋巴瘤，早期霍奇金淋巴瘤的臨床治愈率約為90%［1］，霍奇金淋巴瘤進展期的復(fù)發(fā)率較高，約為20%～30%［2］。臨床通過參照危險因子和預(yù)后因子對治療進行分類，可以為患者謀求更多的利益。對處于低度惡性的非霍奇金淋巴瘤臨床無法將其徹底治愈，中高度惡性的非霍奇金淋巴瘤治療效果也較差。此次研究對氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤的療效進行了探討，希望可以為臨床治療惡性淋巴瘤患者提供科學(xué)的依據(jù)，研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年6 月～2019 年5 月入住本院的112 例惡性淋巴瘤患者，分為對照組和研究組，每組56 例。對照組男38 例，女18 例；年齡29～58 歲，平均年齡(43.5±4.9)歲；其中17 例霍奇金淋巴瘤，39 例非霍奇金淋巴瘤。研究組男37 例，女19 例；年齡31～59 歲，平均年齡(45.0±4.7)歲；其中18 霍奇金淋巴瘤，38 例非霍奇金淋巴瘤。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。納入標準：入選患者均確診為惡性淋巴瘤，其癥表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱、盜汗、消瘦及全身疲乏等；年齡＞18 歲；無嚴重精神障礙；血液檢測血小板及白細胞數(shù)量出現(xiàn)減少，骨髓發(fā)生浸潤，縱隔淋巴結(jié)表現(xiàn)出腫大現(xiàn)象。排除標準：排除對本次應(yīng)用藥物有過敏現(xiàn)象者；排除有癲癇等異常神志者；排除存在心、肝、腎等嚴重功能障礙的患者；排除乙肝病毒感染者；排除哺乳期婦女或是孕婦。獲本院倫理委員會通過。

1.2 方法 兩組患者入院后，均進行全面檢查，如免疫酶標、病理學(xué)活檢、骨髓穿刺、肝腎功能、生化及血常規(guī)等指標。

1.2.1 對照組 應(yīng)用氟達拉濱(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20064228，規(guī)格：50 mg/支)治療，劑量參照患者體表面積計算(25 mg/m2)，應(yīng)用100 ml 的氯化鈉(濃度為0.9%)予以釋稀，靜脈滴注，1 次/d(輸注時間＞30 min)，連用5 d。

1.2.2 研究組 在對照組基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗［瑞士 Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，注冊證號J20170005，規(guī)格：50 ml∶500 mg］治療，劑量參照患者體表面積計算(375 mg/m2)，應(yīng)用適量的葡萄糖(濃度為5%)予以釋稀，使?jié)舛缺３衷? mg/ml，藥物配制后常溫可放置12 h，如果處于2～8℃的冷藏條件，能夠保存24 h 左右。初次滴注的患者，滴注不宜過快，可維持50 mg/h 的滴速，滴注1 h 后若不存在輸液反應(yīng)，便可適當(dāng)提升滴注速度，但最快滴注速度≤400 mg/h。再次滴注，滴速可在100 mg/h，無輸液反應(yīng)的出現(xiàn)，便可提升滴速，直到400 mg/h，1 次/周，治療4 周。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 臨床療效 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，CR：腫瘤消失不見＞1 個月；PR：未生成新的病灶，病灶最大垂直直徑及最大直徑的乘積較原來縮小50%左右；SD：病灶最大垂直直徑及最大直徑的乘積縮?。?0%，增大≤25%，此狀況≥1 個月；PD：病灶體積增大＞25%，并生成了新的病灶，病情惡化［3］。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清因子 包括LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 四項。采取患者治療前及1 個月后10 ml 的空腹靜脈血，應(yīng)用轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心分離3 min，取上清液置于-80℃的冰箱等待檢測。應(yīng)用全自動生化分析儀(D280)，應(yīng)用速率法對血清LDH 水平實施檢測。PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 水平應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法實施檢測，之后進行標準曲線的繪制，后在450 mm 波長處檢測樣本的吸光度，后將PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 的濃度實施計算［4］。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計貧血、淋巴細胞減少、白細胞(WBC)減少及感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后血清因子水平比較 治療前，兩組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，研究組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 均優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清因子水平比較()

表2 兩組患者治療前后血清因子水平比較()

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n，%)

3 討論

惡性淋巴瘤是臨床較為多見的疾病，主要是由于受內(nèi)外因素影響引發(fā)的造血淋巴組織發(fā)生病變疾病。臨床治療淋巴瘤的方法比較多，除了進行化療以外，還需要根據(jù)患者的實際情況進行相應(yīng)的藥物治療。氟達拉濱是一種嘌呤類氟化核苷酸類似物，也是一種抗病毒藥物，該藥物主要是對聚合酶、DNA 引物酶、核苷酸合成酶、DNA 連接酶進行抑制來阻斷DNA 合成，最終可以降低腫瘤細胞DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，以便延緩疾病的發(fā)展進程［5］。氟達拉濱在惡性淋巴瘤治療中可以對腫瘤的增值、轉(zhuǎn)移進行抑制，活性程度比較高，進而可以有效促進腫瘤細胞凋亡［6］。本文結(jié)果表明研究組治療總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

惡性淋巴瘤的發(fā)病原因可能與體內(nèi)炎性反應(yīng)細胞因子被自身免疫細胞激活，導(dǎo)致紅細胞釋放、合成受到抑制，顯著降低了紅細胞成活率、生成率、存活時間，最終導(dǎo)致了機體鐵穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)了貧血發(fā)生［7］。惡性淋巴瘤發(fā)生后機體中B 淋巴細胞受癌細胞的影響，水平會明顯下降，最終會導(dǎo)致體液免疫功能發(fā)生異常。利妥昔單抗可以與B 細胞表面的CD20 緊密結(jié)合發(fā)揮免疫作用，進而可以借助補體依賴的細胞毒作用來將靶細胞殺傷，后通過其人源性的Fc 區(qū)結(jié)合人效應(yīng)細胞的N 受體，如自然殺傷細胞及巨噬細胞等，通過對抗體產(chǎn)生依賴的細胞將細胞毒作用傳導(dǎo)至癌細胞，產(chǎn)生殺傷靶細胞的效果。本研究結(jié)果表明研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

有關(guān)資料顯示，利妥昔單抗可以使具有耐藥性的B 細胞非霍奇金淋巴瘤細胞株產(chǎn)生增敏，進而會促使靶細胞發(fā)生凋亡，可以顯著增強很多化療治療藥物的效果［8，9］。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者LDH、PDGF-BB、sCD40L、Hepcidin 均優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Hepcidin 和白介素-6 可以合成并分泌影響腫瘤的炎癥因子，鐵代謝及炎癥因子的合成會致使貧血的發(fā)生。Hepcidin 可有效抑制細胞內(nèi)鐵的釋放，還參與了鐵代謝以及肝臟的合成，其聚集于巨噬細胞內(nèi)，通過腸道被吸收，一定程度上降低了紅細胞生成利用率。sCD40L 屬于一種跨膜糖蛋白，其可以刺激B 淋巴細胞活化，其位于胞質(zhì)外區(qū)。sCD40L 的有效成分CD40L 具有較強生物活性。體內(nèi)癌細胞數(shù)量減少會表現(xiàn)為sCD40L 的水平增高，使血管系統(tǒng)的生物學(xué)功能得到極大的增加。PDGF 屬于一種血管新生調(diào)控因子，它在新生腫瘤轉(zhuǎn)移、生長、發(fā)展期間發(fā)揮著重要的作用，在正常的機體中，PDGF 一般處于抑制狀態(tài)，水平較低，但是在腫瘤患者機體中，PDGF 水平顯著升高。血管的新生屬于惡性腫瘤生成及發(fā)展比較重要的環(huán)節(jié)，血管生長會將營養(yǎng)物質(zhì)、氧提供給腫瘤細胞，如果腫瘤漸漸步入血管形成期，其生長速度已經(jīng)不能被有效地抑制。降低PDGF-BB 水平不僅可抑制血管形成，還可促進腫瘤細胞的壞死，進而控制癌細胞的擴散。LDH 屬于一種糖異生酶，其主要存在骨骼肌、肝、心、腎臟等部位的糖酵解酶內(nèi)。在國際上，LDH 屬于重要的淋巴瘤預(yù)后檢驗指標，其對于惡性淋巴瘤具有較為準確的診斷。本文通過對112 例惡性淋巴瘤患者的LDH 水平、血清PDGF-BB、sCD40L 及Hepcidin 進行研究，證實了氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗的應(yīng)用對于降低患者LDH 水平、血清PDGF-BB 及Hepcidin 效果較好，對于sCD40L 水平的升高有很好的效果。

綜上所述，應(yīng)用氟達拉濱聯(lián)合利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤，患者的各血清因子水平獲得極大的改善，不良反應(yīng)較少，療效理想，可推廣應(yīng)用。