加快藥物傳遞技術(shù)開(kāi)發(fā)，打造農(nóng)藥制劑制造強(qiáng)國(guó)

冷 陽(yáng)，錢(qián) 虹

(上海肥料農(nóng)藥行業(yè)協(xié)會(huì)，上海 200336)

1 第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的興起和藥物傳遞技術(shù)的開(kāi)發(fā)

1.1 第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的興起的時(shí)代背景

在世界農(nóng)藥制劑工業(yè)發(fā)展中，在20世紀(jì)40年代末誕生了第一代制劑技術(shù)(以粉體和乳油為主)，發(fā)展至今，制劑技術(shù)領(lǐng)域先后經(jīng)歷了2次重大變革。

⑴ 第一次變革(1962年始至21世紀(jì)初)，產(chǎn)生了第二代農(nóng)藥制劑技術(shù)

1962年美國(guó)海洋生物學(xué)家Rachel Carson的著作《寂靜的春天》觸發(fā)了世界環(huán)境保護(hù)運(yùn)動(dòng)，很快波及到農(nóng)藥制劑。國(guó)際農(nóng)藥界對(duì)制劑技術(shù)開(kāi)展了全面的創(chuàng)新，朝著水基化、超微化、無(wú)粉塵、控制釋放的方向發(fā)展。歷經(jīng)40余年，形成了環(huán)境友好農(nóng)藥新劑型的技術(shù)系統(tǒng)，即第二代農(nóng)藥制劑技術(shù)。

⑵ 第二次變革(始于21世紀(jì)初)，催生了第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的問(wèn)世和發(fā)展

21世紀(jì)以來(lái)，第四次工業(yè)革命的浪潮不斷地對(duì)農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)起了沖擊。拉開(kāi)序幕的是21世紀(jì)初美國(guó)加州EPA頒布的一條法令：“2005年10月起，VOC＞20%的農(nóng)藥產(chǎn)品不得進(jìn)入美國(guó)加州市場(chǎng)”。此后，直面農(nóng)藥產(chǎn)品安全/作物安全/環(huán)境安全/生態(tài)安全/生產(chǎn)安全/施藥者安全/食品安全/制劑添加物安全等方面的法令、規(guī)定和要求接踵而來(lái)。歸納到一條，即農(nóng)藥使用要“減量”，要以“綠色、精準(zhǔn)、提效”為目標(biāo)開(kāi)展制劑的技術(shù)創(chuàng)新。

依靠現(xiàn)有的農(nóng)藥制劑技術(shù)已不可能解決這些問(wèn)題。時(shí)代正催生著新一代農(nóng)藥制劑技術(shù)的誕生

1.2 不斷開(kāi)發(fā)新的藥物傳遞技術(shù)是第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)展的主線

以研究藥物傳遞技術(shù)為主線開(kāi)發(fā)農(nóng)藥制劑新產(chǎn)品，于21世紀(jì)初起步，此后獲得飛速發(fā)展?，F(xiàn)已初步形成了一個(gè)新技術(shù)系統(tǒng)，被稱為第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)。

針對(duì)農(nóng)藥活性物向標(biāo)靶轉(zhuǎn)移的全過(guò)程開(kāi)展研究，第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)追求的極限目標(biāo)是⑴ 最高的命中率；⑵ 最合適的載體；⑶ 最少的流失(活性成分和添加物)；⑷ 最小的環(huán)境和生態(tài)影響。并以此為動(dòng)力不斷開(kāi)發(fā)新的藥物傳遞技術(shù)。按照“綠色、安全、減量、增效”等要求，不斷實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥產(chǎn)品的創(chuàng)新。

與以往的制劑技術(shù)相比，第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)在研究思路和方法上發(fā)生了重大變化。它立足于社會(huì)的需求，從對(duì)制劑的劑型研究轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)藥物傳遞技術(shù)的研究和應(yīng)用，這是世界農(nóng)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域的一次重大變革，會(huì)對(duì)農(nóng)藥行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

1.3 第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的基本特點(diǎn)[1]

分析近10多年來(lái)的研究動(dòng)態(tài)，第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)尚處初級(jí)階段，但其基本特點(diǎn)已見(jiàn)端倪，為⑴目標(biāo)：開(kāi)發(fā)綠色、生態(tài)、安全的農(nóng)藥制劑；⑵ 思路：將過(guò)去以分散、潤(rùn)濕、穩(wěn)定為主線的研究思路，轉(zhuǎn)變?yōu)橐运幬锏膫鬟f為主線開(kāi)展研究，不斷研發(fā)新的藥物傳導(dǎo)技術(shù)(New delivery technology)；⑶ 重點(diǎn)：由偏重新劑型的研發(fā)轉(zhuǎn)為對(duì)制劑組分的選優(yōu)；⑷ 組合創(chuàng)新：與高新技術(shù)相結(jié)合，引入新材料、新成果，開(kāi)展多專業(yè)合作，如膜技術(shù)、納米材料、數(shù)字化控制技術(shù)等；⑸ 評(píng)價(jià)體系：將對(duì)制劑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)列入其安全評(píng)價(jià)體系；⑹ 項(xiàng)目設(shè)置：以提高制劑某種性能的條形項(xiàng)目為主開(kāi)展研究，例如：提高藥效、低VOC、控制釋放、防飄移、防淋溶和遷移等。

目前已經(jīng)取得一些新的技術(shù)成果，而低VOC乳油和控制釋放技術(shù)成果斐然，引起了人們的關(guān)注。

1.4 三代制劑技術(shù)相互共融，引領(lǐng)世界農(nóng)藥制劑科技的發(fā)展

第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)是第一、第二代制劑技術(shù)的延伸和提升。它們相互融合，必將構(gòu)成適應(yīng)時(shí)代要求的、完整的農(nóng)藥制劑技術(shù)體系。

第一、第二代制劑技術(shù)是按劑型分塊布局的，形成的是系統(tǒng)的劑型技術(shù)。它的目標(biāo)為制得優(yōu)秀的合格品，常稱為塊狀技術(shù)項(xiàng)目。目前全球農(nóng)藥生產(chǎn)、技術(shù)、管理、標(biāo)準(zhǔn)等都是以劑型技術(shù)為基礎(chǔ)構(gòu)建的。

第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)是要打造性能優(yōu)越的產(chǎn)品，常為條狀技術(shù)項(xiàng)目。在形成的成果中往往含有共性關(guān)鍵技術(shù)，能拉動(dòng)相關(guān)的其他產(chǎn)品、劑型或其他領(lǐng)域技術(shù)的提升(如安全的液體制劑、控釋、防藥物飄移和懸浮制劑技術(shù)提升等)。

把一、二、三代制劑技術(shù)融合起來(lái)開(kāi)發(fā)出一流制劑技術(shù)、一流制劑產(chǎn)品，在這方面一些跨國(guó)公司、某些國(guó)內(nèi)企業(yè)和制劑研發(fā)的先行者已經(jīng)捷足先登，近年來(lái)在許多重點(diǎn)領(lǐng)域獲得了引人注目的成績(jī)，獲得了一系列關(guān)鍵技術(shù)和階段性成果，并上市了一批世界一流的制劑產(chǎn)品。

2 第三代制劑技術(shù)在若干領(lǐng)域的研發(fā)動(dòng)態(tài)、關(guān)鍵技術(shù)或成果

2.1 綠色乳油配方體系的研究[1]

傳統(tǒng)乳油的溶劑體系和乳化劑匹配體系已不能滿足當(dāng)前農(nóng)藥制劑安全、綠色的要求，需要研制出VOC含量低，對(duì)環(huán)境、生態(tài)安全的綠色乳油產(chǎn)品，這是第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)最主要的開(kāi)發(fā)目標(biāo)之一。2005年 10月美國(guó)加州出臺(tái)法規(guī)，要求農(nóng)藥制劑產(chǎn)品中VOC含量低于20%。綠色乳油配方體系已成為世界農(nóng)藥研究的熱點(diǎn)。

只有通過(guò)對(duì)新配方體系構(gòu)架的基礎(chǔ)研究，才能在設(shè)置上獲得關(guān)鍵的核心技術(shù)。

新配方體系的成分以植物源材料和新型綠色溶劑為主，目前有2個(gè)系統(tǒng)取得一定的成果。

⑴ 共溶劑系統(tǒng)

通過(guò)篩選研究溶劑組合，已開(kāi)發(fā)了一批高安全性能的乳油產(chǎn)品。共溶劑組合具有多種性能，如能改善溶解性能，提高制劑穩(wěn)定性，使制劑具有低VOC、低刺激、防結(jié)晶等特性。

例如2個(gè)除草劑復(fù)配的高含量乳油(表1)，其共溶劑體系抑制了制劑結(jié)晶，顯著提高了制劑的穩(wěn)定性。

表1 2個(gè)除草劑復(fù)配的高含量乳油組成

⑵ 共溶劑-助劑系統(tǒng)

在共溶劑系統(tǒng)的基礎(chǔ)上又篩選了一些表面活性劑，加入體系中作為系統(tǒng)的組分之一。此系統(tǒng)中的表面活性劑充當(dāng)了3個(gè)角色：溶劑、乳化劑和噴施助劑，其顯著增加了乳油的安全性和藥效。例如，某一殺螨劑和某一殺蟲(chóng)劑的乳油配方(表2、表3)。

表2 某一殺螨劑的乳油配方(各成分含量為質(zhì)量百分比)

2.2 “中國(guó)式”飛防用制劑的研究[2]

近幾年在我國(guó)熱度高和發(fā)展快的農(nóng)田飛防用小型無(wú)人機(jī)，與歐美普遍使用的植保飛防器械不同，使用的藥劑也不同。我國(guó)小型無(wú)人機(jī)農(nóng)田飛防作業(yè)在國(guó)際上無(wú)先例，目前處于無(wú)序狀態(tài)。

發(fā)展小型無(wú)人機(jī)農(nóng)田飛防是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要機(jī)械、計(jì)算機(jī)、植保、氣象、農(nóng)藥制劑、安全、空管、農(nóng)藥監(jiān)管等多個(gè)專業(yè)密切合作，進(jìn)行組合創(chuàng)新。

超低容量噴施劑的配套是無(wú)人機(jī)農(nóng)田飛防最迫切需要解決的關(guān)鍵技術(shù)之一。當(dāng)前試用較多的農(nóng)藥制劑產(chǎn)品有懸浮劑、微乳劑、可溶液劑、可分散油懸浮劑、油懸浮劑、水分散粒劑等，它們與傳統(tǒng)的UL不同，無(wú)FAO標(biāo)準(zhǔn)可套用。將這些劑型制劑改為飛防制劑實(shí)質(zhì)就是把超低容量噴施技術(shù)由簡(jiǎn)單的油基藥液改為復(fù)雜的水基藥液噴施，這就需要針對(duì)一系列關(guān)鍵技術(shù)開(kāi)展基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，主要有：

⑴ 規(guī)避高濃度施藥(超出常規(guī)100倍或以上)所致風(fēng)險(xiǎn)的研究

規(guī)避施用高濃度藥液所致風(fēng)險(xiǎn)可采取的措施有提高制劑分散度，防止施藥不均引發(fā)藥害；篩選助劑，避免使用高濃度下具有植物毒性的助劑；規(guī)避原乳油、懸乳劑(SE)、懸浮劑(SC)使用高揮發(fā)性有機(jī)物和這些揮發(fā)性有機(jī)物的替代，及施藥過(guò)程中公共安全問(wèn)題的研究。

⑵ 規(guī)避藥液霧滴飄移所致的風(fēng)險(xiǎn)

分類研究各種水基藥液噴出后的形狀和粒徑的變化及沉降的路徑，建立一系列影響因子與結(jié)果的數(shù)字化模型。主要影響因子有無(wú)人機(jī)飛行高度和速度、風(fēng)向和風(fēng)速、氣溫和濕度、藥液噴出的起始速度和粒徑以及藥液的表面張力、黏度、比重和揮發(fā)性等。

⑶ 研究劑型和配方

研究開(kāi)發(fā)可低稀釋倍數(shù)或直接噴施使用的制劑。

⑷ 研發(fā)專用和通用的桶混助劑

已研究的專用和通用的桶混助劑有①乳化油系列；②高分子溶液系列：分為天然高分子(如瓜爾膠等)和合成高分子2類；③混合系列；④微囊系列；⑤特種用途的助劑，如發(fā)酵所得的生物農(nóng)藥與化學(xué)農(nóng)藥桶混助劑等。

⑸ 建立標(biāo)準(zhǔn)體系

除超低容量液劑(UL)制劑外，應(yīng)用其他劑型制劑進(jìn)行飛防，需要建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等，例如對(duì)黏度、稀釋穩(wěn)定性(國(guó)外為稀釋 20倍的穩(wěn)定性)、揮發(fā)性(霧滴失重率)、霧滴粒徑和閃點(diǎn)等原有技術(shù)指標(biāo)進(jìn)行修改或增訂。

2.3 控制釋放制劑技術(shù)

控制釋放制劑分為緩釋制劑和控制釋放制劑 2種，可用于不同的用途(表4)。

表4 控制釋放制劑種類及用途

目前，微囊制劑能夠控制釋放有效成分，是21世紀(jì)以來(lái)在全球快速發(fā)展的制劑。到2018年在我國(guó)登記的微囊懸浮劑243個(gè)，是2008年(23個(gè))的10倍多。然而，登記后沒(méi)有投產(chǎn)的產(chǎn)品多；在銷(xiāo)售的產(chǎn)品中，用于防治地下害蟲(chóng)的微囊化種衣劑多，進(jìn)行大田防治的產(chǎn)品極少。

在我國(guó)農(nóng)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域中，控制釋放技術(shù)和超長(zhǎng)效緩釋技術(shù)與國(guó)際水平差距最大。研發(fā)和開(kāi)發(fā)一系列關(guān)鍵技術(shù)是今后我國(guó)在農(nóng)藥制劑方面的重要發(fā)展方向。

2.3.1 快速釋放技術(shù)

快速釋放是控制釋放的一種，控制釋放技術(shù)是的基礎(chǔ)，只有掌握了釋放的快慢節(jié)奏才能實(shí)現(xiàn)控制釋放，其中最典型的是高含量薄殼微囊包覆技術(shù)。其主要技術(shù)路線和關(guān)鍵技術(shù)如下。

⑴ 含量高(500 g/L左右)，不含溶劑、薄殼微囊懸浮劑工藝(囊材通常占制劑重的1%以下)，此制劑施用后見(jiàn)效快，與乳油相當(dāng)。

其關(guān)鍵技術(shù)：①冷、熱儲(chǔ)和經(jīng)時(shí)條件下不破囊；②抗結(jié)晶析出技術(shù)，需通過(guò)4個(gè)周期以上凍融試驗(yàn)；③高電解質(zhì)條件下薄殼微囊包覆技術(shù)；④制劑減黏技術(shù)。

適用這一技術(shù)的有二甲戊靈、氟樂(lè)靈、甲草胺、野麥畏、高效氯氟氰菊酯、毒死蜱等低熔點(diǎn)、大田使用的農(nóng)藥產(chǎn)品。

⑵ 研究開(kāi)發(fā)高含量(75%左右)微囊水分散粒劑的生產(chǎn)工藝，開(kāi)發(fā)出經(jīng)濟(jì)規(guī)模的連續(xù)化成囊工藝和連續(xù)化噴霧造粒工藝。

適用這一技術(shù)的有毒死蜱、高效氯氟氰菊酯等大田用藥。

2.3.2 預(yù)設(shè)條件下快速釋放技術(shù)[1]

⑴ 田間施用后快速釋放的微囊制備

制備微囊的關(guān)鍵技術(shù)：把微囊材料設(shè)計(jì)成對(duì)pH敏感的類反滲透膜，把制劑按材料要求設(shè)置成微酸或微堿性，囊內(nèi)藥物不能透過(guò)囊膜外溢，保持了制劑穩(wěn)定。施藥稀釋恢復(fù)中性后，藥物快速釋放。

⑵ 微堿性條件下釋放技術(shù)

用該方法特別適合將防治鱗翅目害蟲(chóng)的殺蟲(chóng)劑制成微囊懸浮劑(CS)。甜菜夜蛾、棉鈴蟲(chóng)、玉米螟等鱗翅目害蟲(chóng)幼蟲(chóng)的消化道呈堿性。此種微囊懸浮劑進(jìn)入這些害蟲(chóng)的消化道后，在堿性條件下釋放出有效成分，而發(fā)揮作用。若在制劑中定向添加誘食劑，其防治效果會(huì)更好。

此種微囊懸浮劑的制備關(guān)鍵技術(shù)：對(duì)囊材進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，嵌入遇堿易水解的基團(tuán)(如酯鍵)，制劑遇堿后囊中藥物破囊而出。

⑶ 微酸性條件下釋放技術(shù)

可進(jìn)行種子處理或田間莖葉噴施的一些殺蟲(chóng)劑適合被制備為這類制劑。田間噴施前，視蟲(chóng)情發(fā)生的輕重將噴施藥液調(diào)至pH 4-6，噴施在莖葉上的藥液因水分蒸發(fā)而濃縮，酸性增加，藥物迅速?gòu)哪抑嗅尫懦鰜?lái)。

制備關(guān)鍵技術(shù)：對(duì)囊材進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，嵌入易遇酸水解的基團(tuán)(如低聚乙縮醛基團(tuán))、使制劑遇酸后囊中藥物破囊而出。

2.3.3 在水中不釋放的技術(shù)

一些農(nóng)藥品種藥效高，但對(duì)水生生物高毒，這限制了其在水田的應(yīng)用。而這一技術(shù)的開(kāi)發(fā)給這些農(nóng)藥品種帶來(lái)了水田應(yīng)用的可能，帶來(lái)了巨大的市場(chǎng)空間。

其關(guān)鍵技術(shù)為⑴ 約 1/10水相與農(nóng)藥原藥油相混合得油包水體系，以此體系為囊芯物來(lái)制備微囊懸浮劑。⑵ 按滲透平衡和使用要求在囊中和囊外水相中，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑(如鹽、醇等)，使制劑在儲(chǔ)存期內(nèi)囊外滲透壓大于囊內(nèi)，制劑保持穩(wěn)定。施用后，藥劑黏附在植物表面，由于囊外的水相蒸發(fā)，在囊內(nèi)水分的推動(dòng)下破囊而出。掉入水中的藥劑，由于囊外滲透壓大于囊內(nèi)，故能長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存于囊內(nèi)，而下沉到水底污泥中致降解。

圖1 滲透膜原理

2.3.4 超長(zhǎng)效緩釋技術(shù)與海洋防污涂料

2.3.4.1 海洋污染和防污涂料

⑴ 海洋防腐市場(chǎng)巨大

海洋生物污損一直是困擾海運(yùn)和海洋產(chǎn)業(yè)的難題。全球每年為此所付出的花費(fèi)約達(dá)2 000億美元。在船舶壽命縮短的同時(shí)，全球每年不僅增加28%的燃油消耗，還將會(huì)帶來(lái)額外2.5億t的二氧化碳排放。

海洋污染分為以下2類：①污染生物，例如霉菌和酵母菌，以及細(xì)菌、藻類和藍(lán)藻等；②硬污染生物，例如藤壺、蝦和管狀蠕蟲(chóng)等。

⑵ 海洋防污涂料

目前使用海洋防污涂料仍為主要防治途徑，要求防污藥物在漆膜中超長(zhǎng)效緩釋，與涂料使用壽命相同。

傳統(tǒng)的海洋涂料中添加三丁基錫(TBT)、滴滴涕(DDT) 等殺生劑以達(dá)到防污的效果。21世紀(jì)以來(lái)，隨著《斯德哥爾摩公約》(POPs公約)和《國(guó)際控制船舶有害防污底系統(tǒng)公約》(AFS公約)的生效，DDT、TBT等防污涂料已逐步退出市場(chǎng)。

⑶ 新殺生劑品種

10多年來(lái)該領(lǐng)域一直在尋找新的殺生劑品種，其中超高效新型殺菌劑4,5-二氯-2-辛基-4-異噻唑啉-3-酮(ZORONE2000，DCOIT)是國(guó)際公認(rèn)的替代品種之一。此產(chǎn)品純品為白色粉末，熔點(diǎn)：42 ℃，易溶于芳香烴溶劑，難溶于水。大鼠經(jīng)口LD50＞2 800 mg/kg，滅生活性極高，有效成分為1.0 mg/kg時(shí)，滅藻率達(dá)90%以上。此物質(zhì)可通過(guò)水解、光降解和生物降解很快分解，無(wú)積累效應(yīng)，對(duì)海洋環(huán)境非常安全，曾獲1996年美國(guó)綠色化學(xué)獎(jiǎng)(“US EPA Green Chemistry Challenge Award”)。

2.3.4.2 海洋防污涂料中 DCOIT微囊緩釋傳遞技術(shù)研發(fā)

⑴ 藥物傳遞過(guò)程

圖2 海洋防污涂料中藥物傳遞過(guò)程

跨國(guó)公司在制取藥物微囊并加入到涂料中的技術(shù)，已取得近產(chǎn)業(yè)化的成果，并獲多項(xiàng)專利保護(hù)。

⑵ 對(duì)藥物傳遞的基本技術(shù)要求

表5 對(duì)海洋防污涂料中所用DCOIT微囊的技術(shù)要求

圖3 微囊劑噴施到作物表面后活性物迅速隨囊內(nèi)鹽水破囊釋放

⑶ 關(guān)鍵技術(shù)

①雙壁包封技術(shù)

雙壁系統(tǒng)提供外殼強(qiáng)度，以盡量減少涂料配方和噴漆過(guò)程中的膠囊損壞。囊壁的特性是通過(guò)調(diào)整兩壁材料的厚度來(lái)實(shí)現(xiàn)的，以保證在芳香烴溶劑中的穩(wěn)定性和DCOIT在海水里擴(kuò)散的平衡。

②內(nèi)壁材料

分別選取丙烯酸聚合物、芳香多異氰酸酯的界面反應(yīng)產(chǎn)物、三聚氰胺甲醛“MF”或明膠-阿拉伯膠等，以顯著改善對(duì)芳香烴溶劑的穩(wěn)定性。

③外壁材料

外壁材料選取親水材料改性的尿素-酚醛聚合物、PVA-尿素-間苯二酚-甲醛(URF)共聚物和 PVA-尿素-間苯二酚-丁醛(URG)共聚物等，實(shí)現(xiàn)了既提供外殼強(qiáng)度，又在殼內(nèi)提供額外的親水性，以促進(jìn)DCOIT在水環(huán)境中的擴(kuò)散。

④配套技術(shù)

配套技術(shù)包括摻雜劑技術(shù)和釋放推進(jìn)劑技術(shù)。

摻雜劑技術(shù)是指在封裝過(guò)程中向囊壁材料的結(jié)構(gòu)中加入了一種摻雜劑(某種水溶性樹(shù)脂)，以促進(jìn)DCOIT在水環(huán)境中的擴(kuò)散。

釋放推進(jìn)劑技術(shù)是使制劑中有效成分能達(dá)到預(yù)定目標(biāo)的釋放速率，必要時(shí)在囊芯物中添加某些親水性的溶劑，以推進(jìn)藥物向水環(huán)境中釋放。

2.3.5 非微塑囊殼材料的研究

非微塑囊殼材料的研究是微囊制劑重要的發(fā)展方向，目前尚處于起步階段，已取得顯著進(jìn)展的有高分子硅材料包覆，化學(xué)改性的天然高分子材料，發(fā)酵產(chǎn)物作包覆物。

目前主要用于制作緩釋和長(zhǎng)效緩釋制劑，用于控制釋放技術(shù)尚未見(jiàn)重大突破。

⑴ 聚烷基硅氧烷(簡(jiǎn)稱聚硅氧烷)作囊壁

世界農(nóng)藥界早在20世紀(jì)末已開(kāi)展研究，并在歐洲建有中試裝置，試生產(chǎn)多年。近年來(lái)，整體水平有了極大提高。目前用此法制得的 CS產(chǎn)品主要為緩釋制劑，如衛(wèi)生用藥等。

⑵ 以二氧化硅凝膠作囊壁材料

囊材與其大自然原有的形態(tài)相近，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，已獲不少成果。囊材的原材料主要為烷氧基硅氧烷(如四甲氧基硅烷和四乙氧基硅烷)，在油相囊芯物乳化液的油水界面通過(guò)原位聚合作用(無(wú)機(jī)溶膠－凝膠聚合)而形成微膠囊。對(duì)農(nóng)藥制劑微囊的囊殼，還進(jìn)一步開(kāi)展了對(duì)囊殼外表面進(jìn)行化學(xué)修飾的研究。

目前微囊的國(guó)際水平已達(dá)到：粒徑0.1～10 μm;囊材占囊重量比＜5%；囊體占制備液重量比可達(dá)50%以上；游離率＜2%。

⑶ 化學(xué)改性的天然高分子材料

明膠、阿拉伯膠、淀粉、海藻類等天然生物材料直接用于制備微囊懸浮劑后，產(chǎn)品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性難以達(dá)標(biāo)，需進(jìn)行化學(xué)改進(jìn)。例如，天然淀粉(囊壁材料)通過(guò)凝聚法成囊后，再以含烯鍵的單體進(jìn)行淀粉接枝共聚(如醋酸乙烯等)，制得一系列菊酯類殺蟲(chóng)劑的微囊懸浮劑。在田間施用后，微囊懸浮劑迅速釋放活性成分，具有很好的效果。這方面取得的研發(fā)成果較多，其中許多產(chǎn)品有望很快能夠產(chǎn)業(yè)化。

⑷ 發(fā)酵產(chǎn)物作包覆物

用真菌細(xì)胞，如某些酵母菌的細(xì)胞壁作囊材來(lái)制備微囊制劑的技術(shù)開(kāi)發(fā)已在世界農(nóng)藥界啟動(dòng)。此外，用環(huán)糊精、硅鋁酸鹽等天然材料作吸附載體來(lái)制備粉/粒體微囊制劑，其技術(shù)障礙較少，最先獲得了產(chǎn)業(yè)化。其包覆對(duì)象主要是信息素、植物刺激素、植物精油、特種保鮮劑等，用于超長(zhǎng)效緩釋。

2.4 納米材料制劑技術(shù)[2]

在20世紀(jì)末，多個(gè)國(guó)家對(duì)將納米材料技術(shù)用于農(nóng)藥制劑進(jìn)行了大量的研究，并開(kāi)始應(yīng)用。

經(jīng)過(guò)20多年的研究發(fā)現(xiàn)：⑴ 無(wú)機(jī)納米材料具有量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)，而納米級(jí)的有機(jī)農(nóng)藥活性物沒(méi)有此特性；⑵ 液體農(nóng)藥不具有固定的表面(除液晶態(tài))，在達(dá)到納米級(jí)后只有有限的尺寸效應(yīng)(如傳統(tǒng)的微乳劑)，不具有典型納米材料所具有的量子尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)。

研究納米級(jí)農(nóng)藥制劑要選準(zhǔn)切入點(diǎn)。目前國(guó)外對(duì)納米農(nóng)藥制劑的研究主要集中在以下3個(gè)方面：

⑴ 熔點(diǎn)高、難溶(水及一般溶劑中)的固體農(nóng)藥原藥的制劑，尤其是水基化制劑。

例如模擬納米材料的制作方法，將某些難溶的固體農(nóng)藥用特殊的配方，制得可分散液劑(DC)。這種特殊的DC，在田頭用水稀釋時(shí)，農(nóng)藥活性物即成納米狀懸浮在噴施的藥液中。

⑵ 納米級(jí)微囊(快速釋放型)的研究和開(kāi)發(fā)。

⑶ 直接使用具某種生物活性的非農(nóng)藥納米材料或以之作載體(或組分)來(lái)改善現(xiàn)有的農(nóng)藥制劑的性能。

例如，將TiO2納米懸浮液添加到農(nóng)藥微囊的囊心中，以此來(lái)改善諸如阿維菌素等農(nóng)藥微囊劑光穩(wěn)定性。又如將納米銀制成母料，摻入紡織品中，作為防腐劑以抑制細(xì)菌、藻類、真菌和霉菌，及其引起的氣味、外觀和材質(zhì)惡化(該產(chǎn)品在美國(guó)已進(jìn)入登記提案公布征求意見(jiàn)階段)。

2.5 活體微生物農(nóng)藥制劑技術(shù)[2]

活體微生物農(nóng)藥制劑技術(shù)是微生物農(nóng)藥發(fā)展的主要技術(shù)瓶頸之一?；铙w微生物農(nóng)藥制劑技術(shù)將成為農(nóng)藥制劑研發(fā)的熱點(diǎn)之一。

目前可用作農(nóng)藥的活體微生物主要為木霉菌等真菌；芽孢桿菌、假單胞菌等細(xì)菌；多角體病毒、顆粒體病毒等病毒?；铙w微生物農(nóng)藥制劑的主要?jiǎng)┬陀锌蓾穹蹌⒘?、懸浮劑和水分散粒劑等。此農(nóng)藥制劑開(kāi)發(fā)難點(diǎn)主要在于母藥的成分復(fù)雜，把活體微生物(孢子)、培養(yǎng)基和其排泄物等都作為活性物組份進(jìn)行制備制劑。對(duì)該制劑研發(fā)的重點(diǎn)是延長(zhǎng)其貨架壽命(真菌類和細(xì)菌類制劑)。

開(kāi)發(fā)活體微生物農(nóng)藥制劑的關(guān)鍵技術(shù)有以下幾點(diǎn)：⑴ 通過(guò)農(nóng)藥制劑配方技術(shù)，優(yōu)化活體微生物休眠條件(水分、pH及專用穩(wěn)定劑等)，延長(zhǎng)制劑貨架壽命；⑵ 經(jīng)篩選引入碳源、氮源和展著劑等，增強(qiáng)活體微生物萌發(fā)和定植能力，增加藥效；⑶ 解決活體微生物、培養(yǎng)基及功能性組份等共存于一個(gè)配方體系中的制劑穩(wěn)定性問(wèn)題；⑷ 建立常用助劑與活體微生物相容性數(shù)據(jù)庫(kù)。

目前我國(guó)與國(guó)際水平差距最大的是木霉菌制劑，突出表現(xiàn)在保質(zhì)期內(nèi)劑型的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性差。例如可濕性粉劑，現(xiàn)國(guó)內(nèi)一般的技術(shù)水平制備的產(chǎn)品儲(chǔ)存3個(gè)月后，制劑中活孢子數(shù)量由最初的2～3億個(gè)/g下降到約8萬(wàn)個(gè)/g。針對(duì)微生物農(nóng)藥制劑普遍存在的此類問(wèn)題，迫切需要多個(gè)專業(yè)合作和攻關(guān)才能解決。

2.6 懸浮劑技術(shù)提升

懸浮制劑包括懸浮劑(SC)、種子處理懸浮劑(FS)、懸乳劑(SE)、可分散油懸浮劑(OD)等，是環(huán)境友好農(nóng)藥制劑中最主要的劑型產(chǎn)品群。近年來(lái)，按照提效、精準(zhǔn)和綠色的要求，正在開(kāi)展全面技術(shù)提升，主要表現(xiàn)在以下4個(gè)方面：

⑴ 全面提升生產(chǎn)流程的制造精度

早在10年前，一些跨國(guó)公司已實(shí)施了生產(chǎn)線的工藝技術(shù)升級(jí)，使產(chǎn)品的粒度分布達(dá)到D50：0.5～1 μm、D90：5～6 μm，顯著地提高了產(chǎn)品藥效和抗風(fēng)險(xiǎn)能力。提升要點(diǎn)有①主設(shè)備提升為珠磨機(jī)，使用0.6～0.8 m/m或0.25～0.3 m/m磨珠，密封腔內(nèi)壓提升到1.5～2 Bar；②配置更穩(wěn)定的物料流速控制設(shè)施，如使用速度可調(diào)的螺桿泵(使用隔膜泵需匹配壓力緩沖器)；③熱平衡設(shè)計(jì)擴(kuò)大到全流程：保持全流程料溫在 30 ℃以下，并能應(yīng)對(duì)特殊需要將料溫控制在25 ℃以下；控制進(jìn)入流程的冷媒溫度在-5 ℃以下；革除在投料釜和產(chǎn)品配制釜現(xiàn)普遍使用的乳化均質(zhì)機(jī)，改用分散均質(zhì)機(jī)；④實(shí)現(xiàn)全流程清潔生產(chǎn)：投料釜改造；流變劑配制通過(guò)合理設(shè)計(jì)進(jìn)入生產(chǎn)流程，清潔進(jìn)料；自配色漿系統(tǒng)；粉體投料的清潔化改進(jìn)。

⑵ 連續(xù)化懸浮劑智能生產(chǎn)線的推廣

⑶ 添加成分制成特定劑型進(jìn)入懸浮劑，顯著提高產(chǎn)品的使用性能，例如懸浮劑+油基添加物的水乳劑(EW)、微囊懸浮劑等

⑷ 微生物農(nóng)藥懸浮制劑水平的提升

例如將微生物活體(孢子)吸附在增效的油基添加物EW乳化膜上，將碳源、氮源引入懸浮劑系統(tǒng)等。

3 加快研發(fā)，彎道超車(chē)，打造農(nóng)藥制劑制造強(qiáng)國(guó)

中國(guó)農(nóng)藥制劑行業(yè)要打造世界農(nóng)藥制劑強(qiáng)國(guó)，所缺的正是一流的制造技術(shù)和一流的制劑產(chǎn)品的支撐，加快對(duì)藥物傳遞技術(shù)開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。

目前全球?qū)λ幬飩鬟f技術(shù)的系統(tǒng)研發(fā)尚處起步階段，隨著人工智能的不斷融入，必將會(huì)加速發(fā)展。我們要抓住機(jī)遇，加快研發(fā)，實(shí)現(xiàn)彎道超車(chē)。