單核細(xì)胞與成人支原體肺炎病程的關(guān)系及其在預(yù)測(cè)病程中的應(yīng)用

何婧瑜 王 晶

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科 國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(宣武醫(yī)院)，北京 100053)

支原體肺炎為兒科常見(jiàn)的感染性疾病，而成人支原體肺炎的發(fā)病率也有逐年升高的趨勢(shì)[1-3]。支原體感染早期，患者癥狀多樣，臨床癥狀不典型，病程進(jìn)展隱匿，且由于當(dāng)前診斷手段(血清學(xué)檢查或real-time PCR法)靈敏度低、診斷延遲等，很多支原體肺炎患者不能得到有效而及時(shí)的治療[2]。大多數(shù)臨床醫(yī)師[3]認(rèn)為支原體肺炎為良性病變，甚至為自限性疾病，因此在疾病治療初期，常存在治療不充分，主要以門(mén)診或口服藥物治療為主的情況，造成了患者治療的延誤；近期，支原體肺炎嚴(yán)重合并癥和肺外表現(xiàn)的報(bào)告[4-5]不斷增多，包括肺栓塞、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、關(guān)節(jié)炎、心肌炎、急性腎小球腎炎等，支原體對(duì)人體更廣泛的損害甚至是致命的影響，引起了人們的重視，提醒臨床醫(yī)生對(duì)高度懷疑或已確診支原體肺炎的患者要及時(shí)和合理的治療。

當(dāng)前,缺乏對(duì)支原體肺炎疾病病程的有效預(yù)測(cè)手段，肺炎影像變化嚴(yán)重滯后于臨床；臨床治療時(shí)間及住院時(shí)間常受醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)影響。血常規(guī)為臨床常見(jiàn)的檢測(cè)手段，具有檢查普遍、快速、可重復(fù)，創(chuàng)傷小等特點(diǎn)。本文分析了血常規(guī)中的單核細(xì)胞對(duì)支原體感染的臨床進(jìn)程及癥狀嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)作用，為臨床治療時(shí)限提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

從2016年1月至2018年12月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診普通病房住院的721名肺炎患者中，篩選符合支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的95例患者為研究對(duì)象，其中病程>14 d的患者為長(zhǎng)程病程組(n=71)，病程<14 d的為短程病程組(n=24)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭患者；②腫瘤終末期患者；③臨床醫(yī)生判斷不適合進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)的患者。

1.2 支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

① 具有發(fā)熱、咳嗽、咳痰等臨床癥狀；②肺X線或胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)有肺炎表現(xiàn)；③支原體IgM抗體>1∶40，并隨病程呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化。

1.3 資料收集

收集患者入院后24 h內(nèi)血常規(guī)、生物化學(xué)、凝血、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP),降鈣素原(procalcitonin, PCT)、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)算每個(gè)患者CURB-65評(píng)分，以明確肺炎的嚴(yán)重程度；記錄患者的主要既往疾病史及入院后抗菌藥物的種類。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

長(zhǎng)程病程組患者入院心率(heart rates，HR)、單核細(xì)胞絕對(duì)值(monocytes，MO)及單核細(xì)胞百分率(percentage of monocytes，MO%)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell，RBC)、 CRP、 PCT、血小板體積分布寬度(platelet volume distribution width，PDW)、血小板平均體積(average platelet volume，MPV) 低于短程病程組，而入院氧分壓(oxygen partial pressure, PaO2)高于短程病程組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、合并癥、肺炎CURB-65評(píng)分、用藥、支原體抗體IgM滴度最高值，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 長(zhǎng)程病程組與短程病程組基線資料比較Tab.1 Baseline analysis of two groups

2.2 MO%對(duì)病程影響的多因素分析

以是否是長(zhǎng)程病程為因變量(是=0，否=1)，將組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(MO、MO%、HR、CRP、PCT、PaO2、PDW、MPV)為自變量進(jìn)行逐步Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，MO% 是影響支原體肺炎患者急性期病程的重要因素(P<0.05)，其影響超過(guò)CRP、PDW(表2)。

表2 MO%和其他變量對(duì)病程影響的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of MO% and other variables on the course of disease

2.3 MO%預(yù)測(cè)支原體肺炎病程的效果評(píng)價(jià)

MO% 預(yù)測(cè)支原體肺炎病程的ROC曲線下面積為0.708±0.062(P=0.002)，表明具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值(圖1)。根據(jù)約登指數(shù)最大值篩選MO%預(yù)測(cè)長(zhǎng)程病程的界值為7.414 7%。以此進(jìn)行預(yù)測(cè)的靈敏度為63.38%，特異度為79.17%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為90.00%，陰性預(yù)測(cè)值為42.22%， Kappa=0.330(P=0.000)，表明預(yù)測(cè)結(jié)果較差(表3)。

表3 單核細(xì)胞百分比對(duì)支原體肺炎病程的預(yù)測(cè)結(jié)果Tab.3 Predicted results of MO% on the course of mycoplasma pneumonia

2.4 MO%與CRP及PDW聯(lián)合預(yù)測(cè)支原體肺炎病程的效果評(píng)價(jià)

采用并聯(lián)試驗(yàn)進(jìn)行MO%、CRP、PDW聯(lián)合預(yù)測(cè)，ROC曲線顯示，聯(lián)合試驗(yàn)的曲線下面積大于各項(xiàng)指標(biāo)獨(dú)立預(yù)測(cè)結(jié)果，表明具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值(圖2)。聯(lián)合預(yù)測(cè)靈敏度為78.87%，特異度為70.83%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為88.89%，陰性預(yù)測(cè)值為53.13%，Kappa=0.448(P=0.000)，預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果具有中度一致性，詳見(jiàn)表4。

表4 單核細(xì)胞百分比聯(lián)合CRP、PDW對(duì)支原體肺炎病程的預(yù)測(cè)結(jié)果Tab.4 Combined predictive results of MO% with CRP and PDW on the course of mycoplasma pneumonia

圖1 單核細(xì)胞百分比對(duì)支原體肺炎長(zhǎng)程病程預(yù)測(cè)的ROC曲線Fig.1 ROC predictive curve of MO% for long-term course of mycoplasma pneumonia ROC: receiver operating characteristic curve； MO%: the percentage of monocytes.

圖2 單核細(xì)胞百分比聯(lián)合C-反應(yīng)蛋白及血小板分布寬度對(duì)支原體肺炎長(zhǎng)程病程預(yù)測(cè)的ROC曲線Fig.2 Combined predictive ROC curve of MO% with CRP and PDW for long-term course of mycoplasma pneumonia ROC: receiver operating characteristic curve; MO%: the percentage of monocytes； CRP: C-reactive protein; PDW: platelet volume distribution width.

3 討論

肺炎支原體為無(wú)細(xì)胞壁的最小的原核微生物,是成人支原體肺炎的主要致病微生物,主要經(jīng)飛沫傳播。其主要致病機(jī)制為：支原體通過(guò)頂端P1和P30蛋白黏附于人呼吸道纖毛柱狀上皮，經(jīng)微管插入宿主細(xì)胞吸取營(yíng)養(yǎng)生存繁殖[6];其胞內(nèi)繁殖過(guò)程中，誘發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)釋放核酸酶、過(guò)氧化氫等產(chǎn)物，損傷宿主細(xì)胞膜，并進(jìn)一步激活Toll-樣受體，促進(jìn)炎性介質(zhì)(如：腫瘤壞死因子-α, 白細(xì)胞介素-1、8等)及卡毒素的釋放，導(dǎo)致患者表現(xiàn)出肺炎、肺間質(zhì)炎及支氣管炎、通氣血流比異常、凝血異常等臨床表現(xiàn)[6-7]；支原體磷脂膜具有強(qiáng)抗原性，與宿主具有“共抗原性”，能進(jìn)一步誘發(fā)宿主抗原抗體反應(yīng)，介導(dǎo)機(jī)體慢性免疫應(yīng)答損傷，使患者進(jìn)一步緩慢出現(xiàn)肺外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎及心肌炎等[8]，炎性反應(yīng)、凝血、免疫等“三位一體”共同決定患者的疾病嚴(yán)重程度和病程。

外周血單核細(xì)胞來(lái)源于骨髓中的前單核細(xì)胞，可綜合反映患者感染支原體后，機(jī)體炎性反應(yīng)、凝血及免疫應(yīng)答情況，進(jìn)而有效的預(yù)測(cè)患者的病程及癥狀的嚴(yán)重程度。①在肺炎支原體感染后，機(jī)體炎性反應(yīng)誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化，通過(guò)其直接吞噬和殺傷功能，清除病原體，發(fā)揮抗感染作用。機(jī)體炎性反應(yīng)越重，活化外周血液中的MO絕對(duì)值越多，MO%越高，其吞噬能力越強(qiáng)，清除病原體能力越強(qiáng)，因此其病程應(yīng)該越短[9-10];②單核細(xì)胞通過(guò)單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原[11-12]、Toll-樣受體參與細(xì)胞膜及細(xì)胞間主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ(major histocompatibility complex Ⅰ, MHC-Ⅰ)抗原的識(shí)別,形成抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體分子，誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答[11-13]：MO越多，其免疫提呈作用越強(qiáng)，產(chǎn)生的炎性因子及抗原提成產(chǎn)物越多[13],癥狀越重。因此，機(jī)體在肺部炎性反應(yīng)及其局限過(guò)程中，可表現(xiàn)為肺部局部通氣血流比的異常，患者可出現(xiàn)低氧等癥狀。③單核細(xì)胞與凝血改變相關(guān)[14]。單核巨噬細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)組織因子，并且釋放單核細(xì)胞源性微粒，其聯(lián)合血小板等相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)凝血激活，纖維蛋白酶原活化，纖維素沉積，局限肺部炎性反應(yīng)，并可進(jìn)一步通過(guò)Toll-樣受體誘導(dǎo)血小板破壞等，局部的炎性反應(yīng)越重，凝血變化越大，血小板破壞越多[14-15]。本課題組的研究顯示，入院24 h內(nèi)患者外周血MO%可以有效地預(yù)測(cè)患者的病程：機(jī)體炎性反應(yīng)程度越重，激活MO能力越強(qiáng)，MO%越高，局限炎性反應(yīng)作用越強(qiáng)，一過(guò)性通氣血流比異常越高(血氧越低)，血小板破壞越多(血小板分布寬度越寬)，但同時(shí)MO清除病原體的作用越強(qiáng)，因此患者的病程越短。

文獻(xiàn)[2，12-13,16-17]顯示，支原體肺炎易患人群以青少年為主，而本課題組發(fā)現(xiàn)成人支原體并不少見(jiàn)，占肺炎住院患者的13.18%，且其發(fā)病的平均年齡為(41.78±18.66)歲，以中年患者為主；平均病程為(17.05±5.62) d，但由于此類肺炎常亞急性起病，早期癥狀不典型，傳統(tǒng)的社區(qū)獲得性肺炎評(píng)分如CURB-65并不能有效地識(shí)別支原體肺炎患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，在本研究中住院患者78.95%的患者CURB-65評(píng)分為0，評(píng)分建議門(mén)診及口服藥物治療，而實(shí)際需要住院治療；而本研究的患者中，74.73%患者住院前存在初始治療以門(mén)診及口服藥物治療為主，存在早期治療不充分，平均經(jīng)歷(8.34±5.15) d才住院治療等情況。

筆者利用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，最終影響支原體肺炎患者急性期病程的為炎性反應(yīng)及血液凝固指標(biāo)，由此提示：支原體肺炎急性期加強(qiáng)抗炎和抗凝，或許成為臨床治療的靶點(diǎn)。而利用MO%對(duì)高度懷疑或確診的支原體感染患者提前預(yù)警及評(píng)估，MO%小于最佳截點(diǎn)預(yù)示其病程可能超過(guò)14 d，該類患者應(yīng)及時(shí)住院，并進(jìn)行初始強(qiáng)化抗感染及適度抗凝治療，這有助于患者縮短病程，緩解癥狀，降低治療費(fèi)用，而MO%聯(lián)合CRP 及PDW進(jìn)行預(yù)測(cè)，可以提高判斷的準(zhǔn)確性。

局限性：本文為小樣本的臨床回顧性研究，僅評(píng)價(jià)MO總數(shù)及MO%對(duì)于臨床病程的影響,而對(duì)于分析MO局限支原體感染的具體機(jī)制存在局限性，需進(jìn)一步前瞻性實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證不同單細(xì)胞亞群對(duì)支原體肺炎炎性反應(yīng)及凝血的影響機(jī)制，進(jìn)而提高醫(yī)師對(duì)于支原體感染的認(rèn)識(shí)。但從當(dāng)前的研究結(jié)論可以推測(cè)單核細(xì)胞在支原體肺炎的病情進(jìn)展中具有重要作用，對(duì)于單核細(xì)胞在支原體肺炎作用機(jī)制的研究可能成為研究炎性反應(yīng)及凝血機(jī)制的一個(gè)橋梁。