唑來(lái)膦酸注射液致急性腎損傷1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱丹琦，胡波，范麗靜，胡碧瑩，羅雪婷，廖銀珍，尹良紅

作者單位： 510000 廣州市，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

唑來(lái)膦酸注射液屬含氮雙膦酸化合物，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞而抑制骨吸收，臨床上主要用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移及高鈣血癥，應(yīng)用廣泛，因此臨床醫(yī)師必須考慮其長(zhǎng)期用藥安全性。唑來(lái)膦酸注射液對(duì)腎臟的不良影響臨床病例較少，因此易造成忽視?，F(xiàn)報(bào)道1例因注射唑來(lái)膦酸注射液致急性腎損傷后經(jīng)人工腎替代治療恢復(fù)的病例，分析其診斷特征、病理機(jī)制、危險(xiǎn)因素及防治策略，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)唑來(lái)膦酸注射液腎毒性的認(rèn)識(shí)與了解，評(píng)估具有高危因素的患者，并對(duì)其采用防護(hù)措施?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 病例介紹 患者，女,漢族,92歲,體質(zhì)量47 kg，因“胸背部疼痛3個(gè)月，加重1周”于2018年3月27日入院?；颊咴?017年12月19日因“胸背痛1 d余”入院,胸腰椎MRI檢查提示：T7、T10椎體壓縮性骨折并骨髓水腫，L1陳舊性骨折。骨密度：全身骨T值為-2.2；正位腰椎L2～4的T值為-3.1，血標(biāo)本化驗(yàn)提示肌酐正常(見(jiàn)表1)，當(dāng)時(shí)診斷為“(1)T7、T10、L1椎體壓縮性骨折；(2)骨質(zhì)疏松癥(重度)”，后行“T7、T10經(jīng)皮椎體成形術(shù)”及肌內(nèi)注射鮭魚(yú)降鈣素注射液治療,治療后無(wú)發(fā)熱等不良反應(yīng)出院。1周前患者胸背部疼痛加重，伴活動(dòng)受限，臥床時(shí)疼痛減輕，改變體位、行走、翻身時(shí)疼痛加重，不伴惡心嘔吐、頭暈頭痛、昏迷抽搐，遂就診于我院。發(fā)病以來(lái)，精神、睡眠、食欲尚可，大小便無(wú)明顯異常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化?；颊呒韧鶡o(wú)慢性腎病史, 平時(shí)未使用其他藥物。入院查體：T 36.5 ℃，R 20 次/min，BP 138/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，HR 97 次/min，神清，精神一般，口唇無(wú)發(fā)紺，皮膚鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，雙肺呼吸音清，心律齊，無(wú)雜音，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛、肌緊張，腸鳴音可，肝脾未捫及，雙下肢不腫。L2棘突及椎旁壓痛陽(yáng)性。入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腰椎MR等相關(guān)檢查。

1.2 檢查結(jié)果 入院血標(biāo)本化驗(yàn)結(jié)果提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.75×109/L，中性粒細(xì)胞百分比56.69%，肌酐95 μmol/L，尿素8.5 mmol/L，胱抑素C 2.19 mg/L，尿量1 500 ml/d，血清鈣2.21 mmol/L(見(jiàn)表1)。腰椎MRI示：L2椎體壓縮性骨折并骨髓水腫?；颊哂?018年4月2日行“L2經(jīng)皮椎體成形術(shù)”及肌內(nèi)注射鮭魚(yú)降鈣素注射液治療。2018年4月3日予患者靜脈滴注生理鹽水500 ml水化后，靜脈滴注唑來(lái)膦酸注射液(100 ml ∶5 mg)。12 h后出現(xiàn)高熱39.4 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，尿少，予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染治療。2018年4月4日血標(biāo)本化驗(yàn)結(jié)果提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、肌酐均升高(見(jiàn)表1)，考慮“急性腎損傷”，予利尿等積極對(duì)癥治療后，血肌酐及尿素氮仍進(jìn)行性升高、尿量進(jìn)行性減少。2018年4月19日血標(biāo)本化驗(yàn)結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.39×109/L、中性粒細(xì)胞百分比84.95%、尿素26.66 mmol/L、肌酐666 μmol/L。腎小球?yàn)V過(guò)率檢測(cè)：雙腎總腎小球?yàn)V過(guò)率為13.9 ml/min。泌尿系彩超提示：雙腎大小、形態(tài)正常；皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，結(jié)構(gòu)欠清，包膜完整，雙腎集合系統(tǒng)未見(jiàn)分離；雙輸尿管未見(jiàn)擴(kuò)張；膀胱充盈，內(nèi)未見(jiàn)明顯占位。胸部X線片提示右肺中葉及左肺上葉下舌段慢性炎癥(所見(jiàn)大致同2018年3月27日X線胸片)，故診斷急性腎損傷。

1.3 治療措施 患者行人工腎替代治療16次，包括血液濾過(guò)(HF)3次,每次6 h，隔日；血液透析(HD)13次，每次4 h，每周3次。2018年5月18日腎小球?yàn)V過(guò)率檢測(cè)：雙腎總腎小球?yàn)V過(guò)率21.5 ml/min。2018年5月31日停止人工腎替代治療。2018年6月7日血標(biāo)本化驗(yàn)結(jié)果：尿素10.86 mmol/L、肌酐185.9 μmol/L。尿量1 550 ml/d。

表1 2017年12月-2018年6月患者血標(biāo)本結(jié)果比較

2 討 論

2.1 唑來(lái)膦酸概述 唑來(lái)膦酸注射液為第3代異環(huán)型含氮雙膦酸鹽化合物，其結(jié)構(gòu)是基于一種調(diào)節(jié)骨骼重組的內(nèi)源性化合物即焦磷酸的物質(zhì)，通過(guò)抑制甲羥戊酸生物合成途徑中的法尼基焦磷酸合成酶，從而抑制破骨細(xì)胞中小γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶蛋白的預(yù)烯基化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[1-3]。唑來(lái)膦酸鹽有效增加絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，在臨床上多用于骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移及高鈣血癥的治療[4-5]。隨著唑來(lái)膦酸注射液的廣泛使用，其不良反應(yīng)也引起人們關(guān)注。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括流感樣癥狀(發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、骨骼痛)，疲勞，胃腸道反應(yīng)等[6]。另外值得注意的是，唑來(lái)膦酸主要通過(guò)腎臟排泄，存在損害腎功能可能,2011年9月1日美國(guó)食品藥品管理局發(fā)布安全公告提示警惕唑來(lái)磷酸可能導(dǎo)致腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，但目前罕見(jiàn)相關(guān)急性腎損傷報(bào)道[7]，臨床上缺乏對(duì)其腎毒性的足夠警惕。

2.2 診斷與治療 患者出現(xiàn)急性腎損傷，首先針對(duì)患者病史回顧尋找急性腎損傷病因?；颊哂盟幃?dāng)天靜脈補(bǔ)液量達(dá)850 ml，進(jìn)食及飲水量正常，不考慮腎灌注不足致腎前性急性腎損傷；腎損傷后泌尿系彩超未提示梗阻性病變，雙腎皮質(zhì)呈急性損傷改變，排除腎后性急性腎損傷因素；患者治療前查白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分比均正常，同時(shí)患者唑來(lái)膦酸治療前后多次查胸部X線片顯示肺部慢性炎性反應(yīng)無(wú)進(jìn)展，提示膿毒血癥導(dǎo)致的腎功能受損及血象升高可能性不大。其次排查藥物致急性腎損傷可能。唑來(lái)膦酸治療前應(yīng)用抗生素鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，但經(jīng)文獻(xiàn)檢索莫西沙星靜脈用藥累及器官以皮膚黏膜、胃腸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)多見(jiàn)，急性腎損傷非常罕見(jiàn)，其主要經(jīng)肝臟代謝,有22%原藥及約5%葡萄糖醛酸結(jié)合物隨尿液排出,約25%隨糞便排出, 在輕、中、重度腎功能減退的患者中, 其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)變化，其說(shuō)明書(shū)也明確說(shuō)明老年患者及腎功能受損的患者無(wú)需調(diào)整藥物劑量[8-9]；唑來(lái)膦酸治療前應(yīng)用的鮭魚(yú)降鈣素注射液曾在3個(gè)月前肌內(nèi)注射治療，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此排除以上藥物導(dǎo)致急性腎損傷。考慮患者高熱、血象異常、腎損傷的出現(xiàn)與靜脈滴注藥品(唑來(lái)膦酸注射液)有合理的時(shí)間關(guān)系，因此經(jīng)排他性認(rèn)為高熱、血象異常、急性腎損傷不良反應(yīng)為靜脈滴注唑來(lái)膦酸所致，此外追蹤該批次藥物治療的其他患者無(wú)出現(xiàn)急性腎損傷反應(yīng)，可排除藥物質(zhì)量問(wèn)題。隨后雖積極藥物對(duì)癥治療，血肌酐仍進(jìn)行性升高，腎功能進(jìn)一步惡化，予人工腎替代治療16次后，肌酐、尿素氮值下降，腎小球?yàn)V過(guò)率升高，尿量增多。停止人工腎替代治療7 d后，患者血肌酐無(wú)明顯升高，同時(shí)尿量維持約1 500 ml/d，患者腎功能得到一定好轉(zhuǎn)。隨后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，腎功能恢復(fù)良好。

2.3 發(fā)病機(jī)制 雙膦酸鹽致腎毒性的確切機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為可能與其對(duì)破骨細(xì)胞的凋亡作用相似，即與誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞死亡有關(guān)[10]。相關(guān)研究表明，唑來(lái)膦酸導(dǎo)致小鳥(niǎo)苷三磷酸水解酶(GTPases)翻譯后脂質(zhì)修飾(預(yù)酯化)功能障礙，而小分子GTP酶是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞骨架排列和細(xì)胞存活的重要信號(hào)蛋白，并且唑來(lái)膦酸抑制腎細(xì)胞中法尼基二磷酸合成酶(FDPS)，引起鈉—鉀三磷酸腺苷三磷酸酶(Na-K-ATPase)功能減弱、膜褶皺、轉(zhuǎn)運(yùn)和凋亡，導(dǎo)致腎細(xì)胞活性降低[11]。最新一項(xiàng)研究顯示，Lan等[12]采用液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)代謝組學(xué)方法評(píng)價(jià)唑來(lái)膦酸鹽治療后大鼠尿液中內(nèi)源性代謝物的變化，表明唑來(lái)膦酸鹽可能通過(guò)誘導(dǎo)谷胱甘肽的生物合成和三羧酸循環(huán)的紊亂，導(dǎo)致人體近端腎小管細(xì)胞系中的活性氧(ROS)過(guò)度產(chǎn)生、細(xì)胞炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致腎毒性。

2.4 高危因素 唑來(lái)膦酸注射液致急性腎損傷的易感因素包括年齡、高血壓病史、糖尿病史、潛在的中至重度腎損害、嚴(yán)重脫水、晚期癌癥、化療、既往雙膦酸鹽注射史、多發(fā)性骨髓瘤、同時(shí)使用腎毒性藥物(如非甾體抗藥物)和利尿劑等[13]，并且唑來(lái)膦酸鹽的腎毒性作用具有劑量依賴(lài)性和給藥時(shí)間依賴(lài)性，給藥時(shí)間<15 min時(shí), 腎小管處較高濃度的唑來(lái)膦酸會(huì)損傷腎小管上皮細(xì)胞, 從而導(dǎo)致腎功能受損[14]。該患者既往有骨折史，因此患服用止痛藥(如非甾體抗炎藥)的可能性很高，進(jìn)一步增加危險(xiǎn)因素的暴露，提示臨床醫(yī)師在治療過(guò)程中也應(yīng)注意謹(jǐn)慎同時(shí)使用可能導(dǎo)致腎毒性的藥物。此外,本例中患者高齡,本身也是危險(xiǎn)因素。

2.5 預(yù)防策略 相關(guān)研究表明，唑來(lái)膦酸相關(guān)的腎毒性在停止雙膦酸鹽治療后通常是可逆的。Sert等[15]通過(guò)光鏡和電鏡觀察維生素E對(duì)實(shí)驗(yàn)性唑來(lái)膦酸誘導(dǎo)的大鼠腎損傷的保護(hù)作用，提示維生素E可有效預(yù)防唑來(lái)膦酸的腎毒性作用。因此，建議臨床使用唑來(lái)膦酸前應(yīng)進(jìn)行腎功能檢查，計(jì)算患者的肌酐清除率, 必要時(shí)做好充分水化，并根據(jù)患者情況對(duì)其進(jìn)行腎臟風(fēng)險(xiǎn)的分層, 對(duì)于具有高危因素的患者在每次給藥后監(jiān)測(cè)患者的肌酐清除率，且對(duì)其采用防護(hù)措施，加強(qiáng)患者用藥前教育，并且保證給藥時(shí)至少為15 min，給藥過(guò)程中不可隨意更改給藥速度，其中對(duì)于嚴(yán)重腎功能衰竭(尤其是肌酐清除率<35 ml/min)的患者不推薦使用，從而降低臨床治療繼發(fā)性損害的風(fēng)險(xiǎn)。本病例發(fā)生急性腎損傷后及時(shí)行人工腎替代治療可幫助患者度過(guò)危險(xiǎn)期，同時(shí)有利于腎功能的恢復(fù)，為日后相似病例提供臨床借鑒。同時(shí)未來(lái)需要進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物及臨床試驗(yàn)，明確不同肌酐清除率唑來(lái)膦酸注射液的安全劑量。