醋酸亮丙瑞林輔助腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果及對患者血清癌胚抗原125、雌二醇的影響

鞠紅波

作者單位： 110000 沈陽市，沈陽曙光醫(yī)院生殖科

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)是育齡女性中十分常見的良性婦科疾病，是指具有活性的子宮內(nèi)膜在子宮內(nèi)膜以外的部位種植與浸潤，隨著病情的進(jìn)展可誘發(fā)出血、包塊與結(jié)節(jié)形成等問題，嚴(yán)重危害患者的生殖健康與生活質(zhì)量。目前，微創(chuàng)腹腔鏡技術(shù)是治療EMS的可靠手段。然而，由于EMS具有種植性與侵襲性，加之保守性手術(shù)往往無法徹底切除病灶，所以術(shù)后在卵巢甾體激素的影響下殘留病灶極易復(fù)發(fā)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡保守手術(shù)治療后的再復(fù)發(fā)率高達(dá)30%～50%[2]。因此，腹腔鏡術(shù)后采取有效的藥物鞏固治療效果十分必要。隨著生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，以及臨床對于EMS認(rèn)識的加深，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)在本病中的應(yīng)用價值得到了廣泛關(guān)注[3]。醋酸亮丙瑞林作為GnRH-a類藥物，可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮，確保腹腔鏡術(shù)后內(nèi)膜異位病灶清除的徹底性。為進(jìn)一步完善EMS的治療方案，本研究對我院行腹腔鏡保守性EMS手術(shù)的43例患者應(yīng)用醋酸亮丙瑞林治療，并觀察臨床療效、復(fù)發(fā)率及治療前后血清糖類抗原125(CA125)、雌二醇(E2)水平?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月-2019年6月于沈陽曙光醫(yī)院行腹腔鏡保守性EMS手術(shù)的患者86例，依據(jù)抓鬮法隨機(jī)分為研究組與對照組，每組43例。對照組年齡22～39(29.3±3.5)歲；病程1～4(2.6±0.6)年；月經(jīng)周期26～36(32.3±3.2)d；美國生育協(xié)會修正分期(revised american fertility society,r-AFS)Ⅰ期13例，Ⅱ期22例，Ⅲ期5例，Ⅳ期3例。研究組年齡21～39(29.6±3.2)歲；病程1～5(2.2±0.4)年；月經(jīng)周期26～36(32.5±2.8)d；r-AFS分期Ⅰ期12例，Ⅱ期23例，Ⅲ期6例，Ⅳ期2例。2組上述臨床資料對比無明顯差異性(P>0.05)。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診；6個月內(nèi)未應(yīng)用過激素藥物治療；本次研究方案已向患者告知，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮肌瘤、子宮腺肌癥等婦科疾病；臟器功能嚴(yán)重障礙；惡性腫瘤；哺乳期與妊娠期女性。

1.3 治療方法 2組患者均于月經(jīng)干凈后3～7 d行腹腔鏡保守性手術(shù)。方法：患者取平臥位，全麻，建立人工氣腹，置入腹腔鏡與套管，電凝病灶，松解粘連，恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)。剝除卵巢異位囊腫，并持續(xù)分離粘連，縫合殘余的卵巢組織。觀察輸卵管周邊粘連情況，并進(jìn)行有效分離，對于傘端閉鎖者實(shí)施造口處理，并以美藍(lán)通液，沖洗腹腔，清理腹腔液。研究組術(shù)后應(yīng)用醋酸亮丙瑞林(北京博恩特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20093809；規(guī)格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg附溶媒2 ml/支)3.75 mg臂部或腹部皮下注射，患者術(shù)后月經(jīng)周期開始第1～5天首次用藥，每4周注射1次為1個療程，持續(xù)治療3個療程。對照組術(shù)后首次月經(jīng)開始2 d應(yīng)用孕三烯酮(華潤紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980020；規(guī)格：2.5 mg×8 s/盒)2.5 mg口服治療，每間隔3 d治療1次，持續(xù)用至下個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組治療效果，治療前后血清CA125、E2水平，不良反應(yīng)(頭暈、陰道不規(guī)則出血、惡心嘔吐、皮膚瘙癢)及6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率。采集2組患者空腹靜脈血4 ml，離心后以電化學(xué)發(fā)光法檢測E2水平，化學(xué)發(fā)光法檢測CA125水平，具體操作嚴(yán)格按照試劑說明書執(zhí)行。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》評價2組的治療效果。顯效：超聲檢查下未見盆腔內(nèi)腫塊，且臨床癥狀消失；有效：超聲檢查下盆腔內(nèi)腫塊明顯縮小(縮小>3/4)，癥狀明顯好轉(zhuǎn)；改善：盆腔內(nèi)腫塊有所縮小(縮小3/4～1/2)，癥狀有所改善；無效：盆腔內(nèi)腫塊無變化或縮小較少(縮小<1/2)，癥狀無改善或加重?？傆行?(顯效+有效+改善)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 研究組治療總有效率為95.35%，高于對照組的79.07%(χ2=5.108，P=0.024)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

注:與對照組總有效率比較，aP<0.05

2.2 治療前后血清CA125與E2水平比較 治療前，2組血清CA125與E2水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后，2組血清CA125與E2水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后血清CA125與E2水平比較

2.3 不良反應(yīng)比較 腹腔鏡術(shù)后用藥治療期間，研究組出現(xiàn)頭暈與惡心嘔吐各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.65%(2/43)；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐、皮膚瘙癢與陰道不規(guī)則出血各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.98%(3/43)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.212，P=0.645)。

2.4 6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較 術(shù)后隨訪6個月，研究組復(fù)發(fā)率為2.33%(1/43)，低于對照組的16.28%(7/43)(χ2=4.962，P=0.026)。

3 討 論

EMS在臨床十分常見，主要表現(xiàn)為盆腔疼痛、繼發(fā)性痛經(jīng)、性交困難等癥狀，同時也是造成不孕癥的重要原因，嚴(yán)重影響女性的生殖健康與生活質(zhì)量[5]。近年來，隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡保守手術(shù)也成為EMS患者的主要治療方案，該方案可保留子宮雙側(cè)附件，清除異位病灶，恢復(fù)子宮的正常解剖結(jié)構(gòu)，且具有創(chuàng)傷小、出血少、患者痛感輕微、利于術(shù)后恢復(fù)等優(yōu)勢，十分適用于有生育需求的患者。但由于保守手術(shù)方案無法徹底清除非典型病灶與浸入過深的病灶，致使殘留病灶復(fù)發(fā)，繼而影響整體治療效果。研究認(rèn)為，術(shù)后應(yīng)用有效的藥物能促使異位病灶萎縮與壞死，改善微小病變，抑制疾病進(jìn)展[6]。因此，探尋一種可靠且安全的藥物保障EMS患者腹腔鏡術(shù)后的療效，抑制疾病復(fù)發(fā)已成為婦產(chǎn)科學(xué)者亟需解決的問題。

目前，臨床普遍采用孕三烯酮、炔雌醇環(huán)丙孕酮片等對腹腔鏡術(shù)后EMS患者進(jìn)行輔助性治療，以期通過抗雌激素與孕激素效應(yīng)，促使殘留異位內(nèi)膜細(xì)胞失活，促使殘留病灶萎縮與壞死。雖然上述藥物對于殘留病灶具有一定的抑制作用，但整體收效并不理想，且長期應(yīng)用易導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)則、陰道不規(guī)則出血等問題[7]。GnRH-α屬于臨床常用的性激素，可以與垂體促性腺激素釋放素(GnHR)受體結(jié)合，并耗盡GnHR受體，降低卵巢激素分泌量，調(diào)節(jié)性激素水平，促使子宮內(nèi)膜萎縮。GnRH-α作為人工合成的促性腺激素釋放激素，能夠有效阻斷垂體促性腺激素釋放與合成的途徑，對下丘腦促性腺激素釋放進(jìn)行有效抑制，干擾卵巢激素的合成，并結(jié)合于靶器官性激素受體，進(jìn)一步誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜萎縮，繼而發(fā)揮治療作用。醋酸亮丙瑞林是GnRH-a的高活性類似物，該藥具有良好的生物活性與緩釋性能，可抑制垂體分泌性腺激素，改善性激素依賴性病變所致的臨床癥狀，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜吸收、萎縮。需要注意的是，醋酸亮丙瑞林進(jìn)入機(jī)體后受到消化酶的降解，在穿透小腸上皮方面的表現(xiàn)較差，所以現(xiàn)階段臨床主要采用皮下注射的方式作為給藥途徑[8]。醋酸亮丙瑞林的半衰期相對較短，針對長期且持續(xù)用藥的患者，使用時應(yīng)將可降解聚合物作為基質(zhì)，利用緩釋微球制劑進(jìn)行給藥，以便延長藥物起效時間，確保治療的穩(wěn)定性與安全性。徐建鋒等[9]學(xué)者對60例EMS患者應(yīng)用醋酸亮丙瑞林治療，結(jié)果顯示該組治療后好轉(zhuǎn)15例，完全緩解41例，有效率為93.3%，且治療期間僅出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，發(fā)生率為6.67%，與本研究結(jié)果相近。本研究結(jié)果顯示，研究組治療的總有效率高于對照組；2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；隨訪6個月，研究組復(fù)發(fā)率低于對照組。提示腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用醋酸亮丙瑞林，不僅可鞏固EMS患者的治療效果，且抑制疾病復(fù)發(fā)，安全可靠。

CA125是一種膜抗原，主要分布于卵巢上皮、子宮內(nèi)膜等組織細(xì)胞膜表面，其表達(dá)與EMS的出現(xiàn)及疾病進(jìn)展具有密切的相關(guān)性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，EMS相關(guān)作用機(jī)制所介導(dǎo)的腹膜損傷，可促使腹膜液中的CA125釋放至血液，且隨著病情的加重而升高[10]。EMS屬于雌激素依賴性疾病，患者雌激素的生理合成加強(qiáng)，隨之所致的E2表達(dá)升高，刺激異位內(nèi)膜不斷生長，而病灶又能夠持續(xù)成合E2，形成病灶與E2水平之間的互動，造成病情不斷加重。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組血清CA125與E2水平均低于治療前，且研究組低于對照組。此結(jié)果說明醋酸亮丙瑞林可調(diào)節(jié)CA125與E2表達(dá)，繼而促進(jìn)子宮內(nèi)膜吸收、萎縮，抑制疾病進(jìn)展，為鞏固術(shù)后治療效果奠定良好的基礎(chǔ)。

綜上所述，醋酸亮丙瑞林可增強(qiáng)腹腔鏡術(shù)后EMS的治療效果，調(diào)節(jié)血清CA125與E2水平，抑制疾病復(fù)發(fā)，值得臨床推廣。