肺NUT癌1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉小琴 李艷瑩 余敏 周麟

NUT癌（NUT carcinoma）是一種組織起源不明的罕見的高度侵襲性惡性腫瘤，伴有睪丸核蛋白（nuclear protein in testis, NUT）基因重排（位于15號染色體）[1]。最初被認(rèn)為好發(fā)于兒童和青少年，但后來病例數(shù)報(bào)道的增多提示NUT癌可發(fā)生于任何年齡的患者，男女發(fā)病率無明顯差異[2-4]。因其好發(fā)部位在人體中線器官，如頭面部、肺、縱隔等部位，因此又被稱為中線癌（NUT middle carcinoma,NMC）[5,6]。據(jù)目前最新報(bào)道[7]，NMC的中位生存期僅5個(gè)月。肺NUT癌的病例報(bào)道不多，且預(yù)后更差，Sholl等[8]回顧性報(bào)道了8例原發(fā)性肺NUT癌，分析了其病理、臨床、影像方面的特征，為早期識別該類腫瘤提供了寶貴的意見。此外，還有一些肺NUT癌的個(gè)案報(bào)道，均提示肺NUT癌的診療存在巨大困難[9-11]。本文報(bào)道1例肺NUT癌經(jīng)過手術(shù)、化療、放療、抗血管治療等綜合治療后獲得了較長的生存期。

1 病例介紹

患者為1例70歲老年男性，因體檢發(fā)現(xiàn)左肺上葉占位就診，就診時(shí)患者無咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等不適，既往無吸煙飲酒史，家族史無特殊。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography,PET-CT）提示：左肺上葉惡性占位伴左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2018年6月15日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸腔鏡并中轉(zhuǎn)開胸行左肺上葉切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理示：（左肺上葉）神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴腺癌。后于四川大學(xué)華西醫(yī)院病理會診，（H1808692 2018年7月25日）示：（左肺上葉）非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），為低分化癌。免疫組化示：腫瘤細(xì)胞PCK（部分+）、P63（+）、P40（-）、CK5/6（部分+）、CD56（+）、Syna（-）、CgA（-）、CK7（-）、Napsin（-）、TTF-1（-）、Ki-67/MIB-1（+, 30%）；結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化，傾向NUT癌?；驒z測示：未檢測到間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、KRAS、BRAF、ERBB2、ROS1、NRAS等基因突變。行NUT/熒光原位雜交技術(shù)（ fluorescencein situhybridization, FISH）檢測：檢出NUT基因易位。術(shù)后病理診斷：左肺上葉NUT癌伴肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［pT3N1M0 IIIa期，ALK（-）、ROS1（-）］。

隨后患者接受了3個(gè)周期EP（依托泊苷+順鉑）聯(lián)合貝伐珠單抗治療，因患者心功能欠佳更改化療方案為EC（依托泊苷+卡鉑）+貝伐珠單抗，化療1個(gè)周期后定期隨訪。輔助化療完成后10個(gè)月行胸部CT發(fā)現(xiàn)左肺門區(qū)、降主動脈旁見增多軟組織密度影，提示局部腫瘤復(fù)發(fā)可能（圖1A）。隨即接受胸部復(fù)發(fā)病灶放療，調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）40 Gy/20 F/4 wk（圖1C、圖1D）。放療完成后復(fù)查胸部CT提示腫瘤消退明顯（圖1B）。遂行單藥E（依托泊苷）化療，1個(gè)周期后因不能耐受化療不良反應(yīng)而終止化療。胸部放療結(jié)束后2個(gè)月復(fù)查CT提示左側(cè)膈肌腫物，考慮轉(zhuǎn)移可能性大（圖2A），隨即行左側(cè)膈肌腫物放療，IMRT 40 Gy/20 F/4 wk（圖2C、圖2D）。膈肌放療過程中出現(xiàn)左側(cè)臀部及左側(cè)大腿放射性疼痛，疼痛數(shù)字評分法（numerical rating scale, NRS）評分6分-8分。行骨盆CT檢查，提示左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)處軟組織影，且局部骨質(zhì)破壞嚴(yán)重（圖3A），再次安排左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)放療，IMRT 40 Gy/10 F/2 wk（圖3C、圖3D）。放療結(jié)束后左側(cè)臀部疼痛較前明顯緩解。左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)完成放療后1個(gè)月復(fù)查CT提示：左側(cè)膈肌及左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)腫瘤較前退縮明顯（圖2B、圖3B），但雙側(cè)頸部、鎖骨上、上縱隔淋巴結(jié)多發(fā)增大，右肺結(jié)節(jié)，右側(cè)肋骨骨質(zhì)破壞，考慮腫瘤進(jìn)展（圖4A、圖4B、圖5A、圖6A、圖6B）?；颊咭话闱闆r欠佳，擬行低劑量放療聯(lián)合免疫治療，完善程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）檢測，免疫組化：PD-L1（22C3）（-）。遂行雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)低劑量放療，IMRT 6 Gy/3 F/3 d（圖4E），同時(shí)右下肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶放療，SBRT 30 Gy/3 F/7 d（圖5C、圖5D），未行肋骨轉(zhuǎn)移灶放療，放療總結(jié)詳見表1。放療完成后予以信迪利單抗200 mg，ivgtt，q3w，免疫治療，共2個(gè)周期。放療結(jié)束后2個(gè)月復(fù)查CT提示：頸部及鎖骨上、上縱隔淋巴結(jié)較前無明顯變化，肺內(nèi)結(jié)節(jié)明顯增大，肋骨病灶較前明顯增大，療效評估疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）（圖4C、圖4D、圖5B、圖6C、圖6D）?？紤]患者一般情況欠佳，體能狀態(tài)（performance status, PS）評分2分-3分，建議口服安羅替尼，目前口服安羅替尼中。

圖1 首次左側(cè)縱隔內(nèi)復(fù)發(fā)及放療后。A：左側(cè)縱隔內(nèi)復(fù)發(fā)；B：經(jīng)40 Gy/20 F放療后腫瘤明顯退縮；C：左側(cè)縱隔腫物放療靶區(qū)圖（冠狀位）；D：左側(cè)縱隔腫物放療靶區(qū)圖（矢狀位）。Fig 1 First recurrence at the left side of the mediastinum and after radiotherapy. A: recurrence at the left side of the mediastinum; B:Tumor significantly shrink after radiotherapy with 40 Gy/20 F; C:Target volume of the mediastinum tumor (coronal); D: Target volume of the mediastinum tumor (sagittal).

圖2 左側(cè)膈肌轉(zhuǎn)移灶經(jīng)放療后腫瘤明顯退縮。A：左側(cè)膈肌轉(zhuǎn)移；B：經(jīng)40 Gy/20 F放療后腫瘤明顯退縮；C：左側(cè)膈腫物放療靶區(qū)圖（冠狀位）；D：左側(cè)膈腫物放療靶區(qū)圖（矢狀位）。Fig 2 Metastasis at the left side of the diaphragm, and tumor significantly shrink after radiotherapy. A: Metastasis at the left side of the diaphragm; B: Tumor significantly shrink after radiotherapy with 40 Gy/20 F; C: Target volume of the diaphragm tumor (coronal); D:Target volume of the diaphragm tumor (sagittal).

2 討論

NUT癌是近年來提出的一類起源完全獨(dú)立于人體已有組織細(xì)胞的惡性腫瘤，其發(fā)病罕見，惡性程度高，預(yù)后差[12]。其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是NUT與BRD4形成的融合基因促進(jìn)了組蛋白乙酰化，從而激活多條生長信號通路，進(jìn)而形成腫瘤[1]。Giridhar等[3]回顧分析了2017年來所報(bào)道的119例NUT癌病例，發(fā)現(xiàn)其好發(fā)部位為頭頸、肺及縱隔，其中位生存期僅5個(gè)月。NUT癌病組織來源不明，有研究[13-15]認(rèn)為NUT癌的細(xì)胞形態(tài)更傾向于鱗癌，而也有報(bào)道認(rèn)為更傾向于未分化癌，因此對NUT癌的病理診斷尤為困難，免疫組化或FISH檢測到NUT-BRD4融合蛋白或NUT異位基因是目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本病例在外院行手術(shù)切除后病理初步診斷為肺小細(xì)胞癌，因肺NUT癌病理傾向于低分化或未分化癌，且該病罕見，一般醫(yī)院難以接觸到此類病例，故容易造成誤診。后患者于我院進(jìn)行病理會診，經(jīng)FISH檢測最終確診為肺NUT癌。

圖3 左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移灶經(jīng)放療后腫瘤明顯退縮。A：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)軟組織影及骨質(zhì)破壞；B：經(jīng)40 Gy/20 F放療后腫瘤明顯退縮；C：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移灶放療靶區(qū)圖（冠狀位）；D：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移灶放療靶區(qū)圖（矢狀位）。Fig 3 Metastasis at the left side of the sacroiliac joint, and tumor significantly shrink after radiotherapy. A: Metastasis at the left side of the sacroiliac joint; B: Tumor significantly shrink after radiotherapy with 40 Gy/20F; C: Target volume of the diaphragm tumor (coronal);D: Target volume of the diaphragm tumor (sagittal).

肺是NUT癌的好發(fā)部位之一，但對肺NUT癌的報(bào)道較少，最大規(guī)模集中報(bào)道是2015年發(fā)表在Journal of Thoracic Cancer上的一項(xiàng)回顧性分析[8]，該研究回顧性分析了8例肺NUT癌的臨床特征，不幸的是8例患者的平均生存期僅2.2個(gè)月，遠(yuǎn)低于Giridhar等[3]報(bào)道的119例NUT癌的5.5個(gè)月平均生存期。有關(guān)肺NUT癌的個(gè)案報(bào)道[9-11,16-18]均表明肺NUT癌治療困難，預(yù)后不佳（表2）。本病例經(jīng)過手術(shù)、化療、抗血管治療、放療等綜合治療，其預(yù)后明顯好于大多數(shù)有關(guān)肺NUT癌的報(bào)道，從診斷該疾病到現(xiàn)在已生存超過24個(gè)月，目前總生存期（overall survival, OS）仍未達(dá)到。

圖4 鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)增大，經(jīng)低劑量放療后腫瘤無明顯變化。A：雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)增大；B：縱隔淋巴結(jié)增大；C、D：經(jīng)低劑量6 Gy/3 F放療后腫瘤無明顯變化；E：鎖骨上及縱隔轉(zhuǎn)移灶放療靶區(qū)圖（矢狀位）。Fig 4 Metastasis at the supraclavicular and mediastinal lymph nodes,and no significant change after low dose radiotherapy. A: Metastasis at the bilateral supraclavicular lymph nodes; B: Metastasis at the mediastinal lymph nodes; C, D: Tumor have no significant change after low dose radiotherapy with 6 Gy/3 F; E: Target volume of the supraclavicular and mediastinal lymph nodes (sagittal).

NUT癌之所以預(yù)后差與其快速復(fù)發(fā)，進(jìn)展速度快，治療效果欠佳相關(guān)。在大多數(shù)肺NUT癌的病例報(bào)道中患者即便是初診為早期，及時(shí)進(jìn)行了手術(shù)，仍然在短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)，快速進(jìn)展，OS極短[9,16]。而初診即為全身多處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差[17]。本病例術(shù)后輔助治療后無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）達(dá)12個(gè)月，這提示局部治療后加強(qiáng)全身治療，消除亞臨床病灶或許可延長復(fù)發(fā)時(shí)間。但自從患者縱隔復(fù)發(fā)后腫瘤便此起彼伏，且生長速度快，腫瘤負(fù)荷大。目前為止，對于NUT癌沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療推薦[19]。Giridhar等[3]回顧性分析了119例NUT癌的治療預(yù)后關(guān)系，發(fā)現(xiàn)放療是影響預(yù)后的一項(xiàng)獨(dú)立正向因素，超過50 Gy或許更能獲益。本病例中第一次術(shù)后復(fù)發(fā)放療計(jì)劃先行IMRT 40 Gy/20 F放療，后局部縮野加量，但第一階段放療完成后患者因個(gè)人原因未行加量照射。后續(xù)多次復(fù)查影像學(xué)提示經(jīng)40 Gy照射的部位并未再復(fù)發(fā)。但后續(xù)肋骨微小轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)放療2個(gè)月后腫瘤明顯增大，提示NUT癌生長速度迅速，倍增時(shí)間短，可能對放療高度敏感。綜合患者高齡、基礎(chǔ)疾病多，后續(xù)膈肌、髂骨轉(zhuǎn)移灶放療均給IMRT 40 Gy/20 F照射，放療后腫瘤均消退明顯。甚至后續(xù)鎖骨上、縱隔淋巴結(jié)低劑量放療IMRT 6 Gy/3 F也能使腫瘤穩(wěn)定。但后續(xù)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶行SBRT 30 Gy/3 F并未使腫瘤再次得到緩解。本病例提示調(diào)強(qiáng)放療對肺NUT癌敏感，但立體定向放療卻不敏感，這值得進(jìn)一步研究?；仡櫜±屑?xì)觀察可以發(fā)現(xiàn)患者后續(xù)鎖骨上及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在膈肌放療后復(fù)查時(shí)即有顯影，提示我們定義靶區(qū)時(shí)應(yīng)盡可能包括所有的可疑轉(zhuǎn)移灶?；熢贜UT癌的治療中沒有標(biāo)準(zhǔn)，有幾例個(gè)案提到針對肉瘤的化療藥物如長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素類可能使NUT癌獲益[2,20-22]。本病例化療方案的選擇為依托泊苷和順鉑以及卡鉑，主要考慮其病理特征以及睪丸蛋白基因參與發(fā)病是否與生殖來源腫瘤相關(guān)，生長迅速，腫瘤負(fù)荷大，可能對生殖系腫瘤化療方案敏感。但因其作為術(shù)后輔助化療，且復(fù)發(fā)后主要以放療為主，并不能提示NUT癌對該化療方案是否敏感。此外，本病例考慮到NUT癌生長迅速，遂選擇了抗血管藥貝伐珠單抗以及后續(xù)的安羅替尼。Chai等[23]報(bào)道了1例鼻腔NUT癌采用放療聯(lián)合安羅替尼治療延長了患者生存期。隨著近年來對NUT癌的發(fā)病機(jī)制的深入研究，關(guān)于NUT癌的靶向藥正處于如火如荼的研發(fā)中。其中已有部分藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，初步展現(xiàn)出療效[13,24]。本病例后續(xù)的免疫治療以及安羅替尼均屬于探索性治療，免疫治療并沒有展現(xiàn)出讓人驚喜的療效，而安羅替尼的療效有待后續(xù)觀察。

圖5 右肺下葉轉(zhuǎn)移灶經(jīng)立體定向放療后腫瘤較前進(jìn)展。A：右肺下葉新發(fā)轉(zhuǎn)移灶；B：經(jīng)30 Gy/3 F放療后腫瘤較前增大；C：右肺下葉轉(zhuǎn)移灶放療靶區(qū)圖（冠狀位）；D：右肺下葉轉(zhuǎn)移灶放療靶區(qū)圖（矢狀位）。Fig 5 Metastasis at the inferior lobe of right lung, and tumor progression after SBRT. A: Metastasis at inferior lobe of right lung; B:Tumor progressed after SBRT radiotherapy with 30 Gy/3 F; C: Target volume of the tumor at the inferior lobe of right lung (coronal); D:Target volume of the tumor at the inferior lobe of right lung (sagittal).SBRT: stereotactic body radiation therapy.

圖6 肋骨未經(jīng)放療快速進(jìn)展。A、B：箭頭處可見微小骨質(zhì)破壞；C、D：箭頭處可見骨質(zhì)破壞加重，腫瘤進(jìn)展。Fig 6 Metastasis at the ribs, and tumor rapidly progressed without radiotherapy. A, B: Arrow marked the little broken of the ribs; C, D:Arrow marked the broken of the ribs enlarged.

圖7 診療經(jīng)過概述Fig 7 Overview of the whole treatment process. EP: VP-16+DDP;EC: epirubicin+cyclophosphamide.

表1 本病例放療情況Tab 1 Radiotherapy in this case

表2 總結(jié)近年來有關(guān)肺NUT癌的病例報(bào)道Tab 2 Clinical features of patients diagnosed with pulmonary NUT carcinoma in recent years

總之，該病例的報(bào)道幫助我們對肺NUT癌有了進(jìn)一步的認(rèn)識，肺NUT癌經(jīng)過手術(shù)，適當(dāng)?shù)幕煛⒖寡苤委熞约胺暖煹染C合治療后獲得較長的生存期。本病例向大家展示了肺NUT癌對放療非常敏感，且達(dá)到一定劑量照射后不易復(fù)發(fā)。但亞臨床病灶可迅速復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生長速度極快，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)全身治療，加強(qiáng)監(jiān)測力度，推薦最長2個(gè)月復(fù)查一次，有癥狀者應(yīng)及時(shí)復(fù)查，盡早發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶，放療靶區(qū)盡可能包括所有微小病灶，劑量可據(jù)情況而定，放療技術(shù)不推薦立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）。肺NUT癌強(qiáng)調(diào)全程管理，初治盡可能的將腫瘤負(fù)荷降到最低，后續(xù)加強(qiáng)監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，盡快放療，或許是延長生存期的關(guān)鍵。