疫情防控常態(tài)下肺癌早篩的現(xiàn)狀及進(jìn)展

王郁楊 周娜 劉棟 張曉春

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019,COVID-19）流行病的蔓延，極大地影響了常規(guī)醫(yī)療，也對(duì)肺癌早篩的進(jìn)程產(chǎn)生了一定程度的影響。部分具有可疑肺癌早期癥狀的患者，為避免疫情防控下繁瑣的篩查流程，僅購(gòu)買(mǎi)非處方藥物控制癥狀，延誤了肺癌的早期診療。鑒于此，需要更便捷、高效的肺癌早篩技術(shù)的支持。在這篇綜述中，我們重點(diǎn)討論了新型冠狀病毒肺炎疫情防控常態(tài)下肺癌高危人群篩查策略及技術(shù)的現(xiàn)狀和進(jìn)展。

1 新型冠狀病毒肺炎疫情防控下有癥狀患者早篩策略

肺癌與疑似新型冠狀病毒肺炎患者的臨床表現(xiàn)有諸多相似之處，在排除新型冠狀病毒肺炎診斷的同時(shí)，不能忽視其罹患肺癌的可能，高危人群的院內(nèi)篩查是必要的。

1.1 新型冠狀病毒肺炎患者臨床表現(xiàn) 不同地區(qū)新型冠狀病毒肺炎的癥狀大同小異，發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶和呼吸困難是常見(jiàn)表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)回顧性研究中[1]，141例COVID-19患者中發(fā)熱（＞37.5 °C）139例 （98.58%）、咳嗽106例（75.18%）、頭痛11例（7.80%）、咳痰41例（29.08%）、胸悶93例（65.96%）、呼吸道以外癥狀主要有腹瀉等4例（2.84%）。武漢金銀灘醫(yī)院99例患者中[2]，發(fā)熱82例（82.83%），咳嗽81例（81.82%），呼吸困難31例（31.31%）。分析中國(guó)大陸30個(gè)省、自治區(qū)、直轄市的552家醫(yī)院中1,099例新型冠狀病毒肺炎患者的數(shù)據(jù)[3]也提示發(fā)熱與咳嗽是最常見(jiàn)癥狀，其中入院時(shí)發(fā)熱占比43.8%，住院時(shí)發(fā)熱占比88.7%，咳嗽占比67.8%。

1.2 肺癌患者臨床表現(xiàn) 中央型肺癌的最常見(jiàn)癥狀是咳嗽、咯血、胸悶，腫瘤壓迫位置不同也會(huì)造成聲音嘶啞和呼吸困難。周?chē)头伟└鶕?jù)腫瘤大小、位置、病理類(lèi)型、分期等的不同也會(huì)表現(xiàn)出不同癥狀，包括肺內(nèi)、肺外轉(zhuǎn)移以及全身癥狀。一項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查[4]分析了在6個(gè)月或12個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷單個(gè)或多個(gè)呼吸警報(bào)癥狀與肺癌診斷之間的關(guān)系，最終發(fā)現(xiàn)與肺癌明確相關(guān)的癥狀包括持續(xù)4周以上的咳嗽、食欲減退、呼吸困難或聲音嘶啞。然而，另一項(xiàng)研究[5]顯示咳嗽、咳痰、呼吸困難和一般癥狀（食欲減退、乏力、體重減輕）對(duì)肺癌的預(yù)測(cè)值很低（0.4%-1.1%）。新型冠狀病毒肺炎和肺癌的臨床表現(xiàn)均無(wú)特異性，且兩者呼吸道癥狀有一定程度相似，在疫情防控常態(tài)化下，盡早就醫(yī)鑒別極為必要。

1.3 疫情防控下篩查管理

1.3.1 嚴(yán)格的分級(jí)診療 癥狀輕微、疑有新型冠狀病毒肺炎或新發(fā)腫瘤的患者，應(yīng)先到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行相關(guān)檢查（新型冠狀病毒核酸檢測(cè)、影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)、血液學(xué)等）明確診斷，診斷明確且有條件治療者可在初診醫(yī)院進(jìn)行規(guī)范治療；限于技術(shù)條件無(wú)法明確診斷或是病情嚴(yán)重者可以由初診醫(yī)院請(qǐng)上級(jí)醫(yī)院線上會(huì)診，或提前預(yù)約至上級(jí)醫(yī)院就診。攜帶必要的初診醫(yī)院檢驗(yàn)檢查結(jié)果、診療介紹等按約定就診，避免人力、物力、財(cái)力的浪費(fèi)。

1.3.2 有序的門(mén)診管理 門(mén)診管理人員需按預(yù)約時(shí)間、就診時(shí)間引導(dǎo)患者至規(guī)定區(qū)域等待就診；嚴(yán)格限制就診患者間的安全防護(hù)距離；力爭(zhēng)“一患一陪”并提醒患者及家屬全程佩戴口罩；增加導(dǎo)醫(yī)人數(shù)和指示標(biāo)志，引導(dǎo)患者至正確的診室就診，減少不必要院內(nèi)走動(dòng)；杜絕“加塞”現(xiàn)象，降低院內(nèi)等待時(shí)間。

2 新型冠狀病毒肺炎疫情防控下無(wú)癥狀人群早篩策略

以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）為例，參考腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期，將早期肺癌定義為可經(jīng)手術(shù)根治的原位癌及Ia期-IIb期（Tis-T3N0M0）的患者。早期肺癌中，很大一部分人群并無(wú)臨床表現(xiàn)，僅發(fā)生影像學(xué)改變或脫落細(xì)胞學(xué)中查到癌細(xì)胞。因此，對(duì)無(wú)癥狀肺癌高危人群的早篩工作尤為重要。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南將肺癌高危人群定義為：年齡＞40歲，至少合并以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者：①吸煙史；②被動(dòng)吸煙、環(huán)境油煙吸入史；③職業(yè)暴露史（石棉、鈹、鈾、氡等接觸者）；④有惡性腫瘤病史或肺癌家族史；⑤有慢性阻塞性肺疾病或彌漫性肺纖維化病史。中華醫(yī)學(xué)會(huì)提出中國(guó)肺癌高危人群篩查標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡在45歲-70歲、有吸煙史、存在有毒有害物質(zhì)接觸史（相關(guān)職業(yè)史）、惡性腫瘤家族遺傳史的群體。應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到年老體弱者在無(wú)癥狀高危人群中占比極大，疫情防控期間對(duì)此類(lèi)人群的篩查工作應(yīng)做出相應(yīng)調(diào)整。

2.1 延遲活檢時(shí)間 因疫情管控，所有送檢組織與細(xì)胞標(biāo)本都按照潛在感染樣本處理，應(yīng)盡量避免新鮮標(biāo)本進(jìn)入病理科。疑似肺癌病例應(yīng)綜合各檢查結(jié)果評(píng)估其患癌風(fēng)險(xiǎn)，慎重決定是否可以延遲活檢時(shí)間。并對(duì)延遲活檢者密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)進(jìn)展及時(shí)處理。

2.2 延遲隨診時(shí)間 對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)肺小結(jié)節(jié)患者，減少不必要的有創(chuàng)檢查，延長(zhǎng)復(fù)查周期。對(duì)于已規(guī)律隨訪一段時(shí)間且病灶穩(wěn)定者，疫情防控期間可以暫停復(fù)查。待疫情結(jié)束，對(duì)其繼續(xù)隨訪。若降低隨訪頻率和延長(zhǎng)復(fù)查周期不會(huì)造成低風(fēng)險(xiǎn)小結(jié)節(jié)患者罹患肺癌的漏診、誤診，可以考慮將此策略推廣，以減少醫(yī)療資源浪費(fèi)、減輕就醫(yī)負(fù)擔(dān)及減緩患癌焦慮。

2.3 社區(qū)篩選高危人群 疫情防控常態(tài)下，社區(qū)的第一步普篩工作對(duì)控制人員流動(dòng)（特別是院內(nèi)）尤為重要。以問(wèn)卷調(diào)查的形式，在社區(qū)內(nèi)篩選肺癌高危人群，確定需醫(yī)院就診的人員并建立隨訪表將會(huì)大大提高肺癌早篩的效率。例如，云南省開(kāi)展的一項(xiàng)癌癥早診早治工程[6]，利用肺癌高危人群評(píng)估模型對(duì)昆明市4個(gè)主城區(qū)36個(gè)街道辦事處165,337人進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查及肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）篩查，結(jié)果顯示此模型的敏感度為43.94%（116/264），特異度為77.10%（127,275/165,073），篩查組早診率為72.97%（54/74），明顯高于非篩查組的28.48%（43/151）。同時(shí)，街道辦事處及社區(qū)工作人員有必要進(jìn)行定期的健康宣講，以提高居民防癌控癌意識(shí)。

3 肺癌早篩技術(shù)

3.1 影像學(xué)檢查 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2020）以I類(lèi)證據(jù)推薦高危人群進(jìn)行低劑量CT（low-dose CT, LDCT）篩查，LDCT以常規(guī)CT六分之一的放射劑量即能達(dá)到常規(guī)CT對(duì)肺癌篩查的敏感性。早在2010年，美國(guó)肺癌篩查試驗(yàn)（The National Lung Screening Trial, NLST）數(shù)據(jù)[7]顯示，在一組肺癌高危成年人中，隨機(jī)接受3次連續(xù)年度LDCT肺癌癌癥篩查檢查（基線、1年和2年）的肺癌死亡率降低了20%。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[8]分析比較了LDCT和常規(guī)CT圖像質(zhì)量和輻射劑量，兩組在圖像質(zhì)量及肺癌和肺小結(jié)節(jié)檢出率上差異明顯（P＜0.05），在輻射劑量上無(wú)明顯差異（P＞0.05）。作為肺癌早篩最重要手段，LDCT也存在缺陷：過(guò)度診斷、假陽(yáng)性率高、費(fèi)用高昂等。研究[9]顯示LDCT檢出肺癌的靈敏度為93.8%，但特異度僅為73.4%，性質(zhì)不明的肺小結(jié)節(jié)、肺結(jié)核或肺內(nèi)非特異性炎癥可能被誤判。對(duì)于LDCT可疑肺癌的患者，結(jié)合高分辨率CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography, PET）將提升早篩精準(zhǔn)度。

3.2 血液檢測(cè)

3.2.1 腫瘤相關(guān)抗原 臨床常用于肺癌診斷與療效評(píng)價(jià)的血漿蛋白標(biāo)志物包括癌胚抗原153、鱗狀細(xì)胞癌抗原、細(xì)胞角蛋白片段21-1、特異性神經(jīng)元烯醇酶和促胃泌素原釋放肽。一項(xiàng)研究[10]對(duì)肺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行腫瘤抗原聯(lián)合檢測(cè)，診斷肺癌的特異度高達(dá)96%，但靈敏度僅為49%。需要注意，腫瘤相關(guān)抗原血漿穩(wěn)定性差且在早期肺癌中陽(yáng)性率低[11]，不能作為單一的篩查手段，也不能忽略腫瘤相關(guān)抗原陰性者。

3.2.2 肺癌自身抗體 肺癌自身抗體針對(duì)肺癌抗原產(chǎn)生，其特異度高且出現(xiàn)于影像學(xué)檢出病灶前，適于肺癌早篩。一項(xiàng)臨床研究[12]評(píng)估了聯(lián)合檢測(cè)肺癌自身抗體p53、NYESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、HuD和MAGE A4對(duì)1,613例肺癌患者的診斷效能，靈敏度為41%，特異度為87%。另一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的研究[13]提出LDCT聯(lián)合自身抗體對(duì)早期肺癌的檢出率可達(dá)95%。肺癌自身抗體穩(wěn)定性好、半衰期長(zhǎng)，檢測(cè)技術(shù)簡(jiǎn)便易行，是對(duì)腫瘤相關(guān)抗原檢測(cè)很好的補(bǔ)充手段。

3.2.3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells, CTCs） CTCs是從腫瘤脫落并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞。最近的一項(xiàng)前瞻性、多中心研究[14]驗(yàn)證了葉酸受體（folate receptor, FR）在肺癌組織中高表達(dá)，肺癌患者中FR+的CTCs（FR+CTCs）水平顯著高于良性肺疾病者，F(xiàn)R+CTCs用來(lái)鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)的靈敏度為78.6%-82.7%、特異度為68.8%-78.4%。這都為CTCs在肺癌早篩的應(yīng)用提供了理論支持。但外周血中的CTCs占比低，對(duì)檢測(cè)技術(shù)的靈敏度要求極高。

3.2.4 循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA 循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，是凋亡或死亡腫瘤細(xì)胞DNA、活動(dòng)期腫瘤細(xì)胞、CTCs的總和[15]，在腫瘤早期即出現(xiàn)。最近的一項(xiàng)研究[16]納入192例肺部占位性病變（136例惡性和56例良性），血漿ctDNA的總體敏感度為69%，特異度為96%，對(duì)比血清蛋白檢測(cè)（敏感度為51%，特異度為83%）有顯著提高；聯(lián)合ctDNA突變和血漿生物標(biāo)志物將靈敏度和特異度分別提高到80%和99%。ctDNA檢測(cè)未能廣泛應(yīng)用的主要原因有以下幾點(diǎn)：①突變類(lèi)型無(wú)法明確指示腫瘤類(lèi)型；②肺癌異質(zhì)性大、突變譜廣，測(cè)序基因難以選擇；③ctDNA的血漿濃度與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，I期肺癌中靈敏度只有50%，測(cè)序深度需加強(qiáng)[17]；④檢測(cè)成本高。

3.2.5 DNA甲基化水平 一項(xiàng)研究[18]表明矮小同源盒基因（short stature homeobox protein 2,SHOX2）超甲基化有望成為診斷肺癌的標(biāo)志物之一，其鑒別肺癌與肺良性疾病的靈敏度為68%，特異度為95%。此研究標(biāo)本取材于肺癌組織，早期肺癌痰液標(biāo)本及血液中SHOX2超甲基化水平低于腫瘤組織，這對(duì)敏感性提出了極高的要求。此研究也提示我們關(guān)注基因甲基化水平在肺癌診斷中的價(jià)值。

3.2.6 微小RNA分子（microRNA, miRNA） miRNA廣泛參與肺癌進(jìn)程，一項(xiàng)研究[19]認(rèn)為miRNA-146b、miRNA-205、miRNA-29c和miRNA-30b對(duì)NSCLC具有出色的診斷能力［受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.99，準(zhǔn)確度為95.00%］，且相對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌（AUC為0.93，靈敏度為90.32%）對(duì)腺癌（AUC為0.98，靈敏度為99.10%）具有相對(duì)更高的預(yù)測(cè)能力和敏感性。之前的一項(xiàng)研究[20]還發(fā)現(xiàn)miRNA和腫瘤組織類(lèi)型相關(guān)，可以通過(guò)血清中has-miRNA-025的表達(dá)水平區(qū)分肺腺癌與肺鱗癌，準(zhǔn)確率達(dá)100%，可以彌補(bǔ)ctDNA對(duì)腫瘤類(lèi)型診斷不清的劣勢(shì)[21]。然而，需要注意的是，miRNA也在肺癌相關(guān)炎性疾病、肺纖維化或其他癌癥中發(fā)生變化。目前，檢測(cè)miRNA仍缺少標(biāo)準(zhǔn)化的分析參數(shù)、臨床生物學(xué)信息和所有合并癥的數(shù)據(jù)庫(kù)，因此無(wú)法保證診斷早期肺癌的特異性。

3.3 遺傳易感基因 一項(xiàng)研究[22]對(duì)29,266例正常人和56,450例肺癌患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies, GWAS）分析，篩選出10個(gè)肺癌遺傳易感基因。其中，4個(gè)基因與肺癌（所有類(lèi)型）相關(guān)，6個(gè)基因與肺腺癌相關(guān)，突顯了肺癌組織學(xué)亞型在遺傳易感性上的顯著異質(zhì)性。對(duì)普通人群進(jìn)行遺傳易感基因篩查，可以在早診的同時(shí)兼顧早防，實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的個(gè)體化早防早診早治。當(dāng)然，這些新的肺癌易感基因在肺癌篩查中的價(jià)值尚待證實(shí)，其昂貴的檢查費(fèi)用也是目前無(wú)法普及的主要原因。

3.4 痰液篩查 痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查是肺癌早篩的重要手段，從細(xì)胞形態(tài)學(xué)識(shí)別上發(fā)現(xiàn)早期肺癌，聯(lián)合熒光原位雜交技術(shù)（fluorescencein situhybridization, FISH）提高檢出率。一項(xiàng)研究[23]通過(guò)FISH檢測(cè)痰標(biāo)本中的染色體變化（缺失或擴(kuò)增），其靈敏度為85.5%［95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）：76.1%-92.3%］，特異度為69%（95%CI:49.2%-84.7%），準(zhǔn)確度為81.3%（95%CI: 72.8%-88.0%），陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為88.8%和62.5%。雖然FISH提高了肺癌早篩的敏感性，但提升程度有限，期待未來(lái)有新的前瞻性研究來(lái)評(píng)估FISH檢測(cè)用于肺癌早篩的臨床價(jià)值。

3.5 支氣管鏡篩查 對(duì)于可疑中央型肺癌、反復(fù)血痰但其他檢測(cè)陰性的患者可以酌情選擇支氣管鏡輔助篩查。目前的自熒光支氣管鏡（auto fluorescence bronchoscopy, AFB）聯(lián)合熒光共聚焦顯微鏡（fibered confocal fluorescence microscopy,FCFM）能更準(zhǔn)確地觀察到支氣管壁形態(tài)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)原位癌或癌前病變，必要時(shí)進(jìn)行直視下活檢。

3.6 大數(shù)據(jù)平臺(tái)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

3.6.1 蛋白組癌癥早篩平臺(tái) 腫瘤細(xì)胞在無(wú)限增殖的過(guò)程中可以表達(dá)出幾百上千萬(wàn)拷貝的相關(guān)腫瘤蛋白，對(duì)肺癌樣本中腫瘤蛋白進(jìn)行檢測(cè)及定量分析，建立蛋白組庫(kù)，與健康人群的蛋白組相比較，篩選出有差別的蛋白質(zhì)以指導(dǎo)肺癌的診斷。最近一項(xiàng)研究[24]借助Q-Exactive質(zhì)譜儀，比較健康人和卵巢癌患者的子宮液囊泡中約3,000種蛋白，篩選并驗(yàn)證卵巢癌特異蛋白質(zhì)組（靈敏度為70%，特異度為76.2%）。相較腫瘤基因組，腫瘤蛋白質(zhì)組出現(xiàn)時(shí)間更早、拷貝數(shù)量更多，且靈敏度明顯優(yōu)于基因檢測(cè)。但目前針對(duì)肺癌的蛋白質(zhì)組平臺(tái)仍顯單薄，尚需完善。

3.6.2 惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型 針對(duì)中國(guó)肺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本、多中心研究[25]，將腫瘤相關(guān)抗原與臨床信息相結(jié)合構(gòu)建肺癌風(fēng)險(xiǎn)模型，對(duì)早期肺癌有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC為0.915）。另有李運(yùn)模型[26]將肺結(jié)節(jié)患者臨床特征及影像學(xué)特征作為獨(dú)立影響因素納入，對(duì)肺結(jié)節(jié)有很好的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率。惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型經(jīng)濟(jì)、便捷、客觀，但其在獨(dú)立因素的質(zhì)量控制上良莠不齊。另外，僅將臨床特征、影像學(xué)特征作為獨(dú)立因素制作模型也限制了診斷的精確性和普適性。

4 小結(jié)與展望

肺癌早篩以LDCT篩查為主要手段，高度可疑陽(yáng)性的患者采用有創(chuàng)病理穿刺與無(wú)創(chuàng)PET、肺癌抗原及自身抗體檢測(cè)、細(xì)胞生物學(xué)檢查等提高靈敏度和特異度。目前新型冠狀病毒肺炎疫情防控常態(tài)化下，肺癌早篩應(yīng)兼顧篩查技術(shù)的創(chuàng)新和篩查策略的調(diào)整。新型冠狀病毒肺炎與早期肺癌患者的臨床表現(xiàn)需要盡快鑒別，保證有癥狀人群及時(shí)就醫(yī)；同時(shí)，對(duì)于無(wú)癥狀肺癌高危人群的篩查工作也不能松懈，合理的社區(qū)健康宣講及初篩、優(yōu)化的院內(nèi)就診流程、綜合全面且互補(bǔ)的診斷方法應(yīng)相互配合。新興的篩查手段如ctDNA、CTCs、miRNA、DNA甲基化水平、數(shù)據(jù)信息平臺(tái)等應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化檢測(cè)技術(shù)、規(guī)范技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、降低檢測(cè)成本。結(jié)合傳統(tǒng)的基礎(chǔ)檢測(cè)技術(shù)與新興的精準(zhǔn)檢測(cè)技術(shù)，創(chuàng)建理想的肺癌早篩模式以期提高檢出率和早診率。在未來(lái)，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)對(duì)被篩查者的臨床資料、檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行跟蹤式管理，增加醫(yī)患互動(dòng)，制定出更加精準(zhǔn)、更加個(gè)體化的肺癌早防早診早治方案。