肺癌合并其他器官多原發(fā)癌的臨床特點(diǎn)分析

張帥 許志云 董高超 李明 許林

近年來(lái)，胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）肺癌早篩工作的普及提高了早期肺癌在總體樣本中的構(gòu)成比[1]，靶向藥物的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了部分驅(qū)動(dòng)基因突變敏感性肺癌患者的生存期[2]。這部分肺癌患者生存期足夠長(zhǎng)，以至于隨訪觀察中合并其他器官原發(fā)惡性腫瘤的比例也顯著提高。這種同一患者先后或同時(shí)發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)惡性腫瘤的情況稱之為多原發(fā)癌（multiple primary malignancies, MPM），按照發(fā)生的時(shí)序性可分為同時(shí)多原發(fā)癌（synchronous MPM, SMPM）和異時(shí)多原發(fā)癌（metachronous MPM, MMPM）[3]。本研究回顧性分析了江蘇省腫瘤醫(yī)院胸外科2011年9月-2015年9月收治的肺癌合并其他器官M(fèi)PM的臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年9月-2015年9月江蘇省腫瘤醫(yī)院胸外科共收治5,570例肺癌患者，對(duì)其中合并其他器官M(fèi)PM（診斷參照Warren和Gates標(biāo)準(zhǔn)[4]）的患者進(jìn)行臨床和病理資料的回顧性分析。本組MPM的診斷尤其注意排除其他器官原發(fā)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至肺的情況，在此基礎(chǔ)上將MMPM根據(jù)其他器官原發(fā)惡性腫瘤與肺癌診斷的前后順序分為肺癌先發(fā)組（lung cancer first, LCF）和其他器官先發(fā)組（other cancer first, OCF）?；颊叩呐R床資料包括年齡、性別、肺癌的位置、分期、肺癌組織類型、數(shù)目、發(fā)生時(shí)間、治療方法和生存情況等。隨訪結(jié)果來(lái)自定期門診復(fù)查、病案室及電話或信件聯(lián)系等方式獲得的隨訪資料?；颊叩谝辉l(fā)腫瘤確診日至死亡或隨訪結(jié)束日計(jì)為生存期，以月為單位。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。臨床病理特點(diǎn)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法利用Graph pad Prism 8軟件繪制生存曲線。單因素分析應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本組共有肺癌合并其他器官M(fèi)PM的患者61例，占同期收治的5,570例肺癌患者的1.1%，SMPM和MMPM組分別占15例和46例，MMPM組中LCF患者數(shù)量明顯少于OCF組（表1）。初次就診時(shí)有明顯咳嗽、咯血、胸痛等典型臨床表現(xiàn)的患者有14例，其余均為隨訪復(fù)查或健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。吸煙史和組織病理學(xué)類型在SMPM和MMPM兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 肺癌合并其他器官M(fèi)PM的分布狀況 61例患者中，僅有2例是三原發(fā)癌，其余59例為雙原發(fā)癌。結(jié)直腸癌、乳腺癌和甲狀腺癌分列肺癌合并其他器官M(fèi)PM的前三位。本組MPM合并肺外器官腫瘤的分布和個(gè)數(shù)見(jiàn)表2。

2.3 隨訪與預(yù)后 所有病例隨訪至2020年9月，期間有3例失訪，無(wú)圍手術(shù)期死亡病例。患者總體5年生存率為39.7%，71.4%的死亡病例是因肺癌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)所致，SMPM組預(yù)后明顯差于MMPM組，中位生存時(shí)間分別為35個(gè)月和55個(gè)月。在MMPM組中，LOF組預(yù)后稍差于OCF組，中位生存時(shí)間分別為55個(gè)月和57個(gè)月（圖1）。

2.4 預(yù)后影響因素分析 對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)肺癌患者的年齡和吸煙史是預(yù)后影響因素，但多因素分析顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單因素和多因素分析均證實(shí)肺癌的臨床病理分期、腫瘤發(fā)生的時(shí)序性、肺癌手術(shù)方式的選擇、其他器官腫瘤的治療狀態(tài)以及表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變狀態(tài)是影響患者預(yù)后的重要因素（表3），即為中晚期肺癌、SMPM、肺癌先發(fā)和無(wú)EGFR基因突變的患者預(yù)后差，接受胸腔鏡手術(shù)治療的患者預(yù)后優(yōu)于傳統(tǒng)開(kāi)胸，其他器官腫瘤接受姑息治療的患者預(yù)后差，反之預(yù)后更好。

3 討論

目前，我國(guó)肺癌發(fā)病率仍在逐年升高，隨著胸部CT檢查的普及，雖然早期肺癌的檢出率明顯升高，但肺癌的總體預(yù)后依然不佳，高居癌癥死因的首位[5]。合并其他原發(fā)腫瘤的肺癌患者占肺癌總體人群比例較低，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，本研究中肺癌合并其他器官M(fèi)PM的患者占同期肺癌總病例的1.1%，由于本研究入組對(duì)象是江蘇省腫瘤醫(yī)院胸外科收治的手術(shù)治療患者，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的患者，如晚期肺癌患者，均不納入本研究，故發(fā)病率稍低于既往的一些報(bào)道[6-8]。隨著我國(guó)肺癌早篩工作的逐漸普及，合并肺癌的MPM發(fā)病率很可能會(huì)進(jìn)一步提高。

圖1 肺癌合并其他器官M(fèi)PM患者的生存期分析。A：MMPM組預(yù)后明顯好于SMPM組，中位生存時(shí)間分別為55個(gè)月和35個(gè)月（P＜0.05）；B：在MMPM組中，OCF組預(yù)后稍好于LOF組，中位生存時(shí)間分別為57個(gè)月和55個(gè)月（P＜0.05）。Fig 1 Survival analysis of patients with lung cancer combined with MPM of other organs. A: MMPM patients demonstrated significant better OS than SMPM patients, with median OS of 55 mon and 35 mon, respectively (P＜0.05); B: OCF patients demonstrated better OS than LOF patients, with median OS of 57 mon and 55 mon, respectively (P＜0.05). MPM: multiple primary malignancies; SMPM: synchronous MPM; MMPM:metachronous MPM; LCF: lung cancer first; OCF: other cancer first; OS: overall survival.

表1 61例肺癌合并其他器官惡性腫瘤患者的臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of the 61 lung cancer patients with accompanying malignancies

表2 61例患者合并肺外腫瘤的分布情況Tab 2 Distribution of 61 patients with malignancies accompanying lung cancer

本組中肺腺癌的比例明顯高于肺鱗癌，符合目前肺腺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)。與其他研究[3]不同的是，本組病例合并的其他惡性腫瘤沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的組織器官特異性，全身多部位腫瘤均有合并存在的可能性。其中，結(jié)直腸癌、乳腺癌和甲狀腺癌占肺癌合并其他器官原發(fā)惡性腫瘤的前三位，作者推測(cè)這三種腫瘤均為常見(jiàn)腫瘤，伴發(fā)肺癌的比例也相應(yīng)較高。目前，MPM發(fā)生機(jī)理尚不明確，認(rèn)為可能的機(jī)理主要包括三類[6]：遺傳因素、免疫系統(tǒng)和在治療過(guò)程中是否經(jīng)歷過(guò)放化療。本研究中具有明顯家族腫瘤遺傳史的患者比例較低，但是有約一半的患者發(fā)生第一原發(fā)癌后都曾接受過(guò)足量的化療和（或）放療，從發(fā)病機(jī)理推測(cè)既往的放化療誘發(fā)機(jī)體DNA突變和免疫損傷導(dǎo)致第二或第三原發(fā)癌。

本組研究中單因素和多因素分析均支持肺癌的臨床病理分期、腫瘤發(fā)生的時(shí)序性、肺癌手術(shù)方式的選擇、其他器官腫瘤的治療狀態(tài)以及EGFR基因突變狀態(tài)是影響患者預(yù)后的重要因素。肺癌的臨床分期和合并其他器官腫瘤的治療狀態(tài)影響MPM的預(yù)后，這一結(jié)論符合一般常識(shí)性理解。腫瘤發(fā)生的時(shí)序性影響患者預(yù)后的研究結(jié)果與既往的文獻(xiàn)[3,6,9]類似，本研究中SMPM組與MMPM組的生存曲線具有較好的區(qū)分度，中位生存時(shí)間分別為35個(gè)月和55個(gè)月。研究[10]表明，MMPM的患者相對(duì)于SMPM的預(yù)后較好，原因可能是機(jī)體同時(shí)或較短時(shí)間內(nèi)接受多重抗腫瘤治療，使得免疫系統(tǒng)不能及時(shí)修復(fù)，減弱了機(jī)體抗腫瘤免疫的功能。另一方面，MMPM患者在經(jīng)歷第一原發(fā)癌的診療后會(huì)進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪復(fù)查，在此過(guò)程中，第二原發(fā)癌更容易經(jīng)早期篩查發(fā)現(xiàn)，從而達(dá)到更好的治療效果。

肺腺癌相較于肺鱗癌具有更多的EGFR突變可能[11]，本研究中肺腺癌的比例明顯高于肺鱗癌，EGFR基因的突變比例是48.3%，其中有21例患者在治療期間曾口服靶向藥物，這部分患者的生存期相對(duì)于同分期的肺鱗癌和無(wú)突變的肺腺癌患者得到了明顯延長(zhǎng)。既往已有研究[12]表明吸煙是MPM的危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)吸煙僅在單因素分析中對(duì)預(yù)后有影響，其中吸煙人群主要集中于肺鱗癌的患者，此類患者伴發(fā)頭頸部鱗癌的比例高于未吸煙患者，且預(yù)后較未吸煙患者明顯更差。

MMPM的治療模式和單原發(fā)癌相同，SMPM應(yīng)根據(jù)具體情況同期或分期完成治療。MPM需排除轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能，因?yàn)閮烧叩闹委煼椒ê皖A(yù)后有很大差異。一般情況下，MPM患者預(yù)后優(yōu)于單原發(fā)癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者。肺癌合并其他器官M(fèi)PM治療后的5年生存率為14.0%-66.1%不等，多數(shù)報(bào)道肺癌仍是最主要的死因。本組患者的總體5年生存率為39.7%，肺癌是主要死因，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[3,6,13]的結(jié)果類似，納入研究的患者以外科手術(shù)為主，術(shù)后或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后采用放化療或靶向藥物治療。手術(shù)方式的選擇是影響患者預(yù)后的重要因素，這一結(jié)果在既往文獻(xiàn)中未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。手術(shù)方式影響預(yù)后的原因可能由于其方案制定具有一定的病情偏倚，外科醫(yī)生對(duì)于復(fù)雜的、病情偏晚的患者更傾向于選擇傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)，而對(duì)于外周型、早中期的患者更傾向于選擇胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)。

表3 影像MPM患者預(yù)后的單因素和多因素分析結(jié)果Tab 3 Univariate and multivariate survival analysis of prognostic factors in MPM patients

最后，需要特別指出的是，因?yàn)橛邪霐?shù)以上的異時(shí)癌發(fā)生在肺癌診斷前后的5年以外的時(shí)間，所以第一原發(fā)癌無(wú)疾病生存期超過(guò)5年也不能放棄長(zhǎng)期隨訪，在診療過(guò)程中應(yīng)注意嚴(yán)格區(qū)別是第二原發(fā)癌還是第一原發(fā)癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，以便能夠早診早篩異時(shí)癌，提高治療效果。

Author contributions

Zhang S and Xu L conceived and designed the study. Zhang S, Xu ZY and Dong GC analyzed the data. Zhang S, Li M and Xu L provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.