EGFR-TKIs聯(lián)合化療一線治療EGFR基因突變陽(yáng)性晚期肺腺癌的療效觀察

阮新建，賈佳，劉暢，王飛，王劍飛

近年來(lái)，我國(guó)的肺癌發(fā)病率和病死率均處于首位[1]，已成為危害人們生命健康的主要?dú)⑹?，有逐年上升的趨?shì)。肺腺癌是肺癌的主要類型，其生物學(xué)特性決定了患者就診時(shí)多為晚期，且無(wú)最佳的手術(shù)根治時(shí)機(jī)，晚期肺腺癌患者1年生存率低于10%，因此選擇合理的首選治療方案變得尤為重要。隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步發(fā)展，基因水平對(duì)肺腺癌發(fā)生、發(fā)展等機(jī)制研究日漸深入，發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，也是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)精準(zhǔn)治療的重要靶點(diǎn)[2]。研究顯示，亞洲NSCLC患者中EGFR突變率高達(dá)40%～50%[3]，晚期肺腺癌EGFR突變率會(huì)更高。針對(duì)這種靶點(diǎn)研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)獲得較好的臨床獲益。但EGFR-TKIs與EGFR的結(jié)合是可逆的，患者在用藥一段時(shí)間后終會(huì)出現(xiàn)耐藥并導(dǎo)致疾病進(jìn)展。目前單純化療治療晚期肺腺癌的療效進(jìn)入平臺(tái)期，但依然是腫瘤綜合治療的基石。現(xiàn)觀察EGFR-TKIs聯(lián)合化療一線治療EGFR基因突變陽(yáng)性晚期肺腺癌的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月-2019年1月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心收治的EGFR基因突變陽(yáng)性晚期肺腺癌患者46例，根據(jù)治療方法不同分為觀察組23例和對(duì)照組23例。觀察組男9例，女14例；年齡42～68歲，中位年齡54歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～3(1.6±0.5)分。對(duì)照組男10例，女13例；年齡39～70歲，中位年齡58歲；ECOG評(píng)分0～3(1.8±0.6)分。2組性別、年齡及ECOG評(píng)分等臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)椎：(1)經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查及臨床資料明確診斷為肺部惡性腫瘤Ⅳ期，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理診斷為晚期肺腺癌；(2)所有患者均送檢行肺癌相關(guān)基因檢測(cè)，報(bào)告提示EGFR基因突變陽(yáng)性；(3)所有患者均為初次治療；(4)重要臟器如心、肝、腎等功能正?；蚧菊＃?5)預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；(6)患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血常規(guī)或肝腎功能明顯異常者；(2)對(duì)研究藥物過(guò)敏者；(3)治療依從性差或病例資料不全者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量的第一代EGFR-TKIs治療，吉非替尼[阿斯利康(無(wú)錫)貿(mào)易有限公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字J20070047)]250 mg空腹或與食物同服，每天1次；厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)；國(guó)藥準(zhǔn)字J20170030)150 mg口服，每天1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予培美曲塞聯(lián)合鉑類(卡鉑或順鉑選擇一種)化療：注射用培美曲塞二鈉(Eli Lilly and Company生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20140662)500 mg/m2靜脈滴注10 min以上，第1天，21 d為1個(gè)周期。注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028)，按AUC=5計(jì)算，加入5%葡萄糖注射液250～500 ml中靜脈滴注，第1天，21 d為1個(gè)周期；或者注射用順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358)25 mg/m2加入生理鹽水250～500 ml中靜脈滴注，第1～3天，21 d為1個(gè)周期。化療4～6周期。使用培美曲塞前按照藥物使用說(shuō)明書給予葉酸、維生素B12及醋酸地塞米松等預(yù)處理。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較2組患者近期療效；(2)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪，比較2組患者的存活情況，記錄患者腫瘤無(wú)進(jìn)展存活期(PFS)、總存活期(OS)；(3)不良反應(yīng)：依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版，分為0～Ⅳ級(jí)，比較2組患者非血液系統(tǒng)毒性(皮疹、胃腸道反應(yīng)、臟器肝功能異常等)、血液系統(tǒng)毒性(白細(xì)胞減少、貧血及血小板減少)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版判定療效[4]。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)(包括靶和非靶)短直徑<10 mm；部分緩解(PR)：靶病灶總徑與基線相比縮小≥30%；疾病進(jìn)展(PD)：以靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和增加≥20%，除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)；疾病穩(wěn)定(SD)：介于PR和PD之間?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 觀察組患者總有效率為73.91%，高于對(duì)照組的47.83%(χ2=3.286，P=0.047)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 PFS、OS比較 觀察組患者PFS及OS均長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者PFS、OS比較月)

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為非血液系統(tǒng)毒性和血液系統(tǒng)毒性。非血液系統(tǒng)毒性主要為皮疹、惡心嘔吐、肝功能損害，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率低，2組發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血液系統(tǒng)毒性主要為白細(xì)胞減少、貧血及血小板減少，觀察組白細(xì)胞減少發(fā)生率高于對(duì)照組(χ2=23.365，P=0.000)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

過(guò)去十余年，隨著基因分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展徹底改變了傳統(tǒng)的以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療模式。EGFR-TKIs以其不良反應(yīng)少、口服方便、療效確切的優(yōu)點(diǎn)，治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC療效顯著，被NCCN指南推薦用于EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC的靶向一線治療藥物。目前研究表明，EGFR-TKIs可有效抑制ATPs對(duì)EGFR細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的束縛,阻斷其信號(hào)通路,從而達(dá)到治療腫瘤的效果[5]。既往多項(xiàng)研究均證實(shí)，EGFR-TKIs相比標(biāo)準(zhǔn)化療的PFS、OS均有明顯獲益，且一代TKIs之間療效獲益相當(dāng)，EGFR-TKIs藥物在EGFR敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的地位已經(jīng)確定，廣泛應(yīng)用于臨床。綜合考慮靶向藥物的療效及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素，國(guó)內(nèi)較早上市且廣泛使用的第一代EGFR-TKIs主要是吉非替尼和厄洛替尼，應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，初始敏感的NSCLC患者，隨著第一代EGFR-TKIs靶向藥物治療時(shí)間的延長(zhǎng)，中位8～16個(gè)月后患者不可避免地出現(xiàn)耐藥進(jìn)展，耐藥進(jìn)展后尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。近年來(lái)，考慮到化療與EGFR-TKIs治療NSCLC的機(jī)制不同，能否將化療與TKIs聯(lián)合，延緩EGFR-TKIs耐藥的出現(xiàn)，改善EGFR突變陽(yáng)性患者的臨床療效，成為晚期肺癌治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。國(guó)外學(xué)者對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC初治患者選擇化療聯(lián)合EGFR-TKIs治療取得較好的療效[7]。董志成等[8]及王勇等[9]研究提示，與單藥EGFR-TKI靶向治療相比，EGFR-TKI靶向聯(lián)合化療治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌可更有效控制疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，并未增加不良反應(yīng)。許斌等[10]將EGFR-TKIs聯(lián)合化療與單用化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示，EGFR-TKIs聯(lián)合化療較單用化療可顯著提升晚期NSCLC患者總有效率和PFS,并有延長(zhǎng)OS的趨勢(shì),且不良反應(yīng)輕微。

回顧性分析我院EGFR突變陽(yáng)性晚期肺腺癌患者46例，在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，根據(jù)患者具體治療情況進(jìn)行抗腫瘤治療，觀察組患者較對(duì)照組治療總有效率高，且PFS、OS更長(zhǎng)；2組患者非血液毒性如皮疹、胃腸道反應(yīng)及肝功能損害等發(fā)生率相似，但觀察組白細(xì)胞減少發(fā)生率增高,考慮血液學(xué)毒性仍為可預(yù)測(cè)的細(xì)胞毒化療藥物所致。治療期間加強(qiáng)各種護(hù)理，密切觀察病情變化，及時(shí)給予積極升白、改善貧血等對(duì)癥處理，骨髓抑制均可緩解，未影響后續(xù)治療。

綜上所述，在臨床治療中，不僅追求更高的治療效果，控制腫瘤，延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間，而且更加關(guān)注提高晚期肺腺癌患者生活質(zhì)量。對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性晚期肺腺癌患者初次治療時(shí)，選擇一般狀況較好、無(wú)明顯化療禁忌證的患者，在EGFR-TKIs治療基礎(chǔ)上聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案可取得較好療效，但應(yīng)注意化療藥物帶來(lái)的骨髓抑制。因此，如何精細(xì)劃分獲益人群，選擇最佳的靶向藥物及化療藥物聯(lián)合，實(shí)施精準(zhǔn)個(gè)體化治療，仍需要多中心、大樣本的進(jìn)一步臨床研究提供依據(jù)。