基于基因檢測(cè)和血藥濃度監(jiān)測(cè)的伏立康唑個(gè)體化用藥1例

彭靜

患者，男，41歲，20 d前洗冷水浴后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、乏力、頭痛、肌肉酸痛，無咳嗽、咯痰，無流涕、咽痛，無惡心、嘔吐等不適，自服藥物(具體不詳)后自覺上述不適癥狀好轉(zhuǎn)。次日患者無明顯誘因下再次出現(xiàn)頭痛、肌肉酸疼、乏力感，未監(jiān)測(cè)體溫，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液治療3 d(具體不詳)后上述癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。

入院查體：體溫38.3 ℃，脈搏92 次/min，呼吸25 次/min，血壓128/86 mmHg，氧飽和度84%(未吸氧)。雙肺可聞及散在濕啰音。心尖搏動(dòng)點(diǎn)位于第5肋間左鎖骨中線內(nèi)0.5 cm，心率92 次/min，律齊，未聞及心臟雜音。腹部平軟。雙下肢未見水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比5.9%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.67×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.58×1012/L，血紅蛋白90 g/L，血小板計(jì)數(shù)451×109/L。生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶14 U/L，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶54.2 U/L，乳酸脫氫酶79 U/L，白蛋白35.6 g/L，球蛋白42.7 g/L，白球比值0.82，血糖6.21 mmol/L，紅細(xì)胞沉降率106.0 mm/h，C反應(yīng)蛋白5.53 mg/dl，降鈣素原3.58 ng/ml，1,3-β-D-葡聚糖>1 000 pg/ml，凝血酶原時(shí)間25.7 s，纖維蛋白原4.16 g/L，D-二聚體9 338.00 ng/L。心臟彩超：主動(dòng)脈瓣輕度關(guān)閉不全，左室舒張功能減退。支氣管鏡檢查：左主支氣管開口處壞死改變，鏡檢見真菌菌絲和孢子，考慮真菌感染。肝、膽、胰、脾、腎、輸尿管、膀胱及前列腺彩超未見明顯異常。

入院診斷：雙肺肺炎；肺部真菌感染。

患者入院后給予鹽酸莫西沙星注射液0.4 g靜脈滴注，每天1次；注射用伏立康唑0.8 g靜脈滴注，每天1次。7 d后，患者出現(xiàn)睡眠不佳且出現(xiàn)幻覺。生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶152.8 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶109.1 U/L，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶354.2 U/L，乳酸脫氫酶479 U/L。伏立康唑血藥谷濃度為13.16 μg/ml。基因檢測(cè)：細(xì)胞色素P450(CYP)2C19*2/*2，慢代謝型。研究顯示[1]，當(dāng)伏立康唑血藥谷濃度高于6 μg/ml，引起肝損傷的幾率顯著升高，故考慮可能為伏立康唑所致藥物性肝損傷，故次日停用注射用伏立康唑，采用伏立康唑片0.4 g口服，每天1次，并給予甘草酸二銨注射液150 mg靜脈滴注，每天1次，多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg口服，每天3次。10 d后，患者睡眠狀況改善、幻覺癥狀消失，復(fù)查肝功能未見明顯異常。7 d后，患者一般情況可，予以出院。

討 論伏立康唑是一種新型的三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，被推薦為治療深部真菌感染的一線用藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，伏立康唑可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)臨床發(fā)生率約為29.26%[2]，其中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如幻覺、抑郁、意識(shí)模糊及嗜睡等占26.79%[3]。本案例中，患者給予伏立康唑治療7 d后出現(xiàn)明顯肝功能異常，并伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。停用注射用伏立康唑，改為伏立康唑片口服后，癥狀明顯緩解，并逐漸消失。根據(jù)Naranjo評(píng)價(jià)表對(duì)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)與用藥進(jìn)行聯(lián)性評(píng)價(jià)，可判斷伏立康唑是患者出現(xiàn)的肝損傷可能原因。

伏立康唑在體內(nèi)通過肝臟CYP2C19酶代謝，該酶通過CYP2C19基因調(diào)控，根據(jù)基因型不同，該代謝酶存在快代謝型(EM)、中間代謝型(IM)、慢代謝型(PM)和超快代謝型(UM)4種代謝型[4]。研究表明[5-6]，CYP2C19酶對(duì)伏立康唑藥物代謝動(dòng)力學(xué)有明顯影響，是導(dǎo)致伏立康唑出現(xiàn)量效差異的主要原因。EM型、IM型及PM型患者血藥濃度依次增加(P<0.05)，且PM型患者發(fā)生肝功能損害的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(P<0.05)[7]。2017年臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟發(fā)布伏立康唑的精準(zhǔn)用藥指南，強(qiáng)調(diào)CYP2C19 EM和IM型患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量，而PM型患者伏立康唑谷濃度較高，可能會(huì)增加不良反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明[7-9]，伏立康唑的臨床效應(yīng)(療效或不良反應(yīng))與血藥濃度密切相關(guān)，當(dāng)血藥濃度>6 μg/ml時(shí)，肝功能損傷的發(fā)生率明顯增加，伏立康唑濃度每增加1 μg/ml，肝功能損害的發(fā)生率增加7%～17%。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建議當(dāng)伏立康唑長(zhǎng)期給藥時(shí)，血藥濃度不應(yīng)大于5.0 μg/ml。在本案例中，患者為CYP2C19 PM型，且血藥谷濃度13.16 μg/ml，提示患者可能由于攜帶CYP2C19缺陷基因?qū)е聶C(jī)體對(duì)伏立康唑代謝減弱，使體內(nèi)血藥濃度增加，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能損害[10]。

伏立康唑在臨床使用中存在明顯個(gè)體間和種族間差異，患者基因多態(tài)性是導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度及藥物量效關(guān)系的主要原因。目前，臨床較多采用監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥谷濃度調(diào)整給藥劑量?；驒z測(cè)可有效預(yù)測(cè)機(jī)體對(duì)藥物的處置能力，從而提前預(yù)判患者可能出現(xiàn)的臨床效應(yīng)。因此，通過基因檢測(cè)聯(lián)合血藥濃度監(jiān)測(cè)可針對(duì)患者個(gè)體化差異，實(shí)現(xiàn)治療方案的優(yōu)化，從而最大限度提高臨床治療效果，降低患者毒性風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)用藥的目標(biāo)。