產(chǎn)后抑郁癥治療進(jìn)展

任四蘭 ，梁玉雕，陳張銘

產(chǎn)后抑郁癥( postpartum depression，PPD) 在DSM-5中標(biāo)注為“伴圍產(chǎn)期起病”，在診斷方面與抑郁癥一樣，要求抑郁癥狀在每天的大部分時間存在，且持續(xù)2周及以上。常見的抑郁癥狀包括情緒低落、興趣喪失、精力下降等核心癥狀，以及睡眠、飲食方面的改變，注意力下降、精力不足、無價值感和反復(fù)的自殺念頭等伴隨癥狀。PPD是一種常見的、使人喪失行為能力的疾病，懷孕期間有情緒或焦慮障礙在產(chǎn)后更容易出現(xiàn)，其患病率可在10%以上[1]。由于PPD是分娩最常見的并發(fā)癥之一，因此確定最佳的治療方法對孕產(chǎn)婦、嬰兒和家庭都至關(guān)重要。國外已有大量研究結(jié)果表明PPD影響嬰兒體格發(fā)育[2]，影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的異常，影響其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[3]，增加嬰兒對抑郁癥的易感性，更嚴(yán)重的對嬰兒有傷害行為。PPD已成為不僅影響產(chǎn)婦、對后代也有嚴(yán)重影響的疾病。隨著對PPD病理生理學(xué)的了解和新興療法的出現(xiàn)，為現(xiàn)有藥物、物理治療和心理治療提供了新途徑。

1 藥物治療

目前治療PPD的一線藥物仍是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物(selective serotonin reuptake inhibitor drugs，SSRIs)，有研究發(fā)現(xiàn)未使用抗抑郁藥的患有抑郁癥的孕婦，隨著時間的推移會出現(xiàn)更嚴(yán)重的抑郁及更差的睡眠質(zhì)量?？挂钟羲幍氖褂蔑@著增強(qiáng)了睡眠質(zhì)量對孕婦患者抑郁嚴(yán)重程度的影響[4]。與安慰劑相比，SSRIs對PPD的緩解度和緩解率更高，但只有很少的研究包括患有嚴(yán)重抑郁或自殺意念的女性[5]。一項以舍曲林單中心為期6周的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗[6]，對38例在分娩后3個月內(nèi)有抑郁癥發(fā)作的婦女，每天給參與者服用50 mg舍曲林(最高200 mg/d)或安慰劑。結(jié)果是使用舍曲林的應(yīng)答率(59%)比使用安慰劑(26%)的高得多，緩解率增加了兩倍以上(53% vs 21%)。國外關(guān)于治療PPD的系統(tǒng)評價也表明SSRIs在PPD的治療中似乎有效，且耐受性良好，但現(xiàn)有證據(jù)未能證明其明顯優(yōu)于其他治療方法[7]。除了傳統(tǒng)藥物外，近年來的Brexanolone(別孕烯醇酮)也被用來治療PPD，Brexanolone是 γ-氨基丁酸(GABA)A受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，它能夠調(diào)節(jié)位于神經(jīng)突觸內(nèi)和突觸外的GABAA受體的功能。國外的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究證實(shí)可用于中重度PPD的治療[8]，它很有可能成為第一款治療PPD的獲批療法。產(chǎn)婦及家人常擔(dān)心哺乳期間抗抑郁藥物對嬰兒的影響，但國外研究表明，暴露于舍曲林或帕羅西汀的嬰兒中，不良事件的發(fā)生率相對較低，且多數(shù)為輕度[9]。在妊娠的頭3個月SSRIs暴露期間，也并未顯著增加重大先天性畸形的總體風(fēng)險。妊娠后期SSRIs暴露可導(dǎo)致多達(dá)30%的出生后嬰兒出現(xiàn)相關(guān)藥物戒斷癥狀，但通常是輕度和自限性的。關(guān)于妊娠和哺乳期SSRIs暴露后長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的可用數(shù)據(jù)有限，但目前，認(rèn)知發(fā)育似乎是正常的，但行為異?？赡軙黾覽10]。

2 心理治療與心理聯(lián)合治療

很多產(chǎn)婦及家人拒絕服用藥物治療，一個重大的原因是擔(dān)心藥物通過哺乳對嬰兒的影響，所以心理治療的接受度比較高。國外的一個前瞻性隊列研究，納入了395名18歲以上的準(zhǔn)母親，這些母親在懷孕的第3個月及出生后3月和6月，使用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表對產(chǎn)后抑郁進(jìn)行測量，并使用沃里克-愛丁堡心理健康量表對幸福感進(jìn)行測量[11]。結(jié)果是建議聽音樂作為支持孕婦心理健康的一種方法，特別是那些表現(xiàn)出產(chǎn)后抑郁癥狀的孕婦。同樣也發(fā)現(xiàn)歌唱治療僅在改善輕度產(chǎn)后抑郁有效，對中重度療效欠佳[12]。分析原因可能是右腦接收到輕松愉快的音樂后會刺激腦垂體釋放內(nèi)啡肽，從而降低促腎上腺皮質(zhì)激素的濃度， 緩解壓力。目前，在研究導(dǎo)致PPD的眾多社會心理因素中，人際關(guān)系如婆媳關(guān)系、夫妻關(guān)系是重要的影響因素之一，國外的一個系統(tǒng)綜述納入了11項評估人際心理治療(interpersonal psychotherapy，IPT)對PPD療效的臨床試驗，包括3項采用團(tuán)體干預(yù)的試驗(group interpersonal psychotherapy，G-IPT)和一項需要有伴侶參與的試驗(partner interpersonal psychotherapy,PA-IPT)。人際心理治療研究顯示，整體臨床狀況有所改善，在幾例接受治療的患者中，病情通?？梢酝耆祻?fù)。來自臨床試驗的證據(jù)表明，以單一療法(或與抗抑郁藥聯(lián)合使用)給藥時，IPT可以縮短PPD恢復(fù)的時間，并延長臨床緩解的時間[13]。相反的研究，如近期的一個RCT試驗，納入了162名產(chǎn)后第1年出現(xiàn)嚴(yán)重抑郁發(fā)作的母乳喂養(yǎng)和非母乳喂養(yǎng)婦女，被隨機(jī)分配至IPT組、舍曲林組和安慰劑組，舍曲林組和安慰劑組包括以嬰兒為中心的心理教育，結(jié)論是在12周的干預(yù)結(jié)束后，3組研究對象在試驗期間均顯示出明顯的改善，組間比較發(fā)現(xiàn)舍曲林組相對于IPT和安慰劑組效果更明顯[14]。在加拿大多倫多進(jìn)行了一項RCT試驗，干預(yù)組從產(chǎn)科醫(yī)生那里獲得了標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)前檢查和簡短的認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)，結(jié)果表明CBT干預(yù)的實(shí)施是可行的、可接受的，并且產(chǎn)生了較高的治療依從性[15]。也有研究組對比了多成分治療如認(rèn)知行為療法、心理教育和身體導(dǎo)向治療，和個體咨詢對抑郁癥狀的影響，但兩者之間并無明顯差異[16]。綜上所述，心理治療方法較多，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該了解每個患者的性格、家庭、經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療與護(hù)理的可獲得性等來選擇，進(jìn)而制定有針對性的治療方案，強(qiáng)調(diào)個體化。心理治療的起效時間偏慢，可配合藥物治療彌補(bǔ)起效的空白期。文章中少有談及心理治療的不良作用問題，但這也是我們要盡量避免的。

3 物理治療

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS)是治療重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)的有效方法，有采用高頻、低頻、雙側(cè)、θ爆發(fā)刺激等方式，不同的rTMS方式之間臨床療效和可接受性方面幾乎沒有差異[17]。國外的一個小樣本RCT試驗納入14例患者，刺激部位選擇左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層，隨機(jī)接受4周(20 d)假rTMS或5赫茲重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(5 Hz rTMS)的治療。在基線(治療前)、第4周(治療結(jié)束)和第6周(治療后第2周)隨訪。研究表明，rTMS有可能改善PPD的臨床癥狀，同時在社交和認(rèn)知功能方面也有部分效果[18]。近期國外的1篇文獻(xiàn)分析表明，納入了12個研究總共87例患者，圍產(chǎn)期的rTMS治療看來是有效的，是可以接受的并且耐受性良好，但其局限性是由于該人群研究的匱乏，大多數(shù)數(shù)據(jù)來自具有較高固有風(fēng)險傾向群體的原始資料[19]。但現(xiàn)有的rTMS療效證據(jù)有限，而且最有益的刺激參數(shù)應(yīng)該是多少，需要未來的多中心隨機(jī)臨床試驗，來更好地確定rTMS在PPD治療中的臨床療效。對于嚴(yán)重的抑郁癥，如目前有消極自殺想法、行為，或藥物治療效果不好的時候，而心理治療難以在短期內(nèi)起效，臨床上經(jīng)常會選擇使用電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)，國內(nèi)無相關(guān)研究，國外的研究也支持使用ECT治療嚴(yán)重的PPD，療效明顯[20-21]。ECT在妊娠期的不良反應(yīng)與任何個體的風(fēng)險相似，最常見的風(fēng)險是宮縮提前和早產(chǎn)，但很少發(fā)生，也不是由ECT引起的，流產(chǎn)率與一般人群沒有顯著差異。ECT與先天性發(fā)育異常都沒有關(guān)聯(lián)，兒童也沒有神經(jīng)認(rèn)知障礙，ECT是一種合理、安全、有效的治療產(chǎn)后抑郁的方法[22]。

4 其他治療

在中國越來越多的產(chǎn)后抑郁患者會選擇中草藥(Chinese herbal medicine，CHM)或針灸來治療，一個RCT的Meta分析納入了一項包括15個中草藥和3個針灸研究，發(fā)現(xiàn)單用CHM或與抗抑郁藥聯(lián)合可減輕抑郁癥狀。針灸和抗抑郁藥之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不良事件很少見。但需要更嚴(yán)格設(shè)計的研究來確認(rèn)CHM和針灸對PPD的影響[23]。運(yùn)動也能通過改善產(chǎn)婦體型增強(qiáng)自信，運(yùn)動可促進(jìn)如5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸和谷氨酸分泌，進(jìn)而會起到積極的干預(yù)作用，國外的Meta分析或RCT提示運(yùn)動能改善產(chǎn)后抑郁[24-25]。國外也有研究以嬰兒為中心的心理教育聯(lián)合安慰劑治療，較之舍曲林聯(lián)合心理教育或人際心理治療方面差異不明顯，12周后三者之間的療效并無差異[26]。也有研究通過改變睡眠的時間段調(diào)節(jié)褪黑素與睡眠，改善情緒，凌晨3點(diǎn)到7點(diǎn)的時間段休息方式對產(chǎn)前抑郁更能改善情緒，而晚上9點(diǎn)到凌晨1點(diǎn)的時間段休息方式對產(chǎn)后抑郁更能改善情緒[27]。在新西蘭對423名女性進(jìn)行了一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗，探索鼠李糖乳桿菌(HN001)對產(chǎn)后情緒的影響，研究表明接受這種益生菌也可能有助于預(yù)防或治療產(chǎn)后抑郁和焦慮癥狀，腸道菌群可能對心理健康有重要影響[28]。

5 小結(jié)

目前在診斷方面很多研究都未按照診斷標(biāo)準(zhǔn)來診斷，而是直接采用量表評分(如愛丁堡產(chǎn)后抑郁癥評定量表)來診斷，容易導(dǎo)致診斷的異質(zhì)性高，使用國外翻譯的量表來評價也有翻譯帶來的差異問題，難以準(zhǔn)確評價療效。PPD屬于交叉學(xué)科疾病，需要精神科、婦科、產(chǎn)科醫(yī)生乃至護(hù)理人員之間的密切合作。產(chǎn)后抑郁經(jīng)常被漏診，原因在于第一次接觸的醫(yī)生沒有相關(guān)的意識，或者沒有及時去篩查或取得精神科醫(yī)生支持。SSRIs治療沒有具體推薦哪一種藥物，也未表明哪種藥物優(yōu)于其他治療，更需要去探索藥物的遠(yuǎn)期風(fēng)險。但藥物治療對中重度抑郁療效明確，rTMS療效證據(jù)有限，而且最有益的刺激參數(shù)應(yīng)該是多少還需要探索。ECT常作為嚴(yán)重的伴有自殺傾向的抑郁癥的選擇，能夠快速控制癥狀，目前的研究也表明對嬰兒安全性較高。中草藥、針灸是我國的特色，目前的研究提示療效好，但中醫(yī)治療的機(jī)理還處于經(jīng)驗?zāi)Ｊ?，所以治療方案不一，高質(zhì)量的RCT試驗缺乏，分子水平的機(jī)理研究仍亟待解決。具體針對每一個PPD的患者，還需要根據(jù)生物、社會、心理因素為患者選擇最合適的干預(yù)治療手段[29]。