輔助治療在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

劉旭麗 綜述，王琳 審校

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)占女性全身惡性腫瘤總數(shù)的7%,占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%,是女性生殖系統(tǒng)最常見的3種惡性腫瘤之一。在發(fā)達(dá)國家EC是最常見的婦科惡性腫瘤,這幾年其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。據(jù)悉,2017年美國新增病例61 380例,死亡10 920例,其新發(fā)病率與死亡率分別占女性惡性腫瘤的7%和4%[1-2]。根據(jù)國家癌癥中心的報告[3],2015年,中國新增病例63 400例,死亡21 800例。約70%的患者能夠早期診斷主要因最初臨床癥狀表現(xiàn)不規(guī)則陰道出血。有研究報道認(rèn)為因EC診斷較晚、高危組織學(xué)類型較多和多數(shù)患者發(fā)病年齡較大等因素,導(dǎo)致近年來其死亡率增長快于發(fā)病率[4]。EC早期診斷和及時手術(shù)干預(yù),5年生存率一般可達(dá)87%～98%[5-6]。但是,術(shù)后早期高危因素患者往往需要輔助治療以達(dá)到手術(shù)目的和術(shù)后治療效果,而晚期和手術(shù)并發(fā)癥較多的患者則需要輔助治療以減少疼痛,延長生命時間。本文查閱相關(guān)文獻(xiàn),對EC的輔助治療進(jìn)行綜述。

1 放療

輔助治療中放療是EC術(shù)后應(yīng)用最普遍的方法之一。放療的主要目的有以下3個：① 減少高?；颊咴缙谛g(shù)后的復(fù)發(fā)，盡量達(dá)到手術(shù)治療的目的;② 對于晚期且其他因素導(dǎo)致不能耐受化療的患者;③ 作為腫瘤細(xì)胞減術(shù)后的補(bǔ)充治療。目前放療的方式有兩種:盆腔外照射和陰道近距離照射。關(guān)于兩種方式的治療效果相關(guān)研究結(jié)果如下:一項(xiàng)前瞻性聯(lián)合研究(ASTEC和EN.5)發(fā)布了試驗(yàn)結(jié)果，觀察組中52%的患者接受了陰道近距離照射(vaginal brachytherapy,VB),而盆腔外照射組中54%接受了VB,兩組的總生存期(overall survival,OS)是相似的(84%),就5年局部復(fù)發(fā)率而言盆腔外照射組較VB低[7]。國際婦產(chǎn)科學(xué)組(GOG)99研究的結(jié)果表明，盆腔外照射只能降低局部的復(fù)發(fā)率,對總生長率沒有顯著提高[8]。PORTEC-2研究結(jié)果表明通過VB后盆腔復(fù)發(fā)率更高(3.8% vs 0.5%,P=0.02),并且多數(shù)患者局部復(fù)發(fā)的同時伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(盆腔以外),5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及總生存率兩組間未見差異。中高危的EC患者VB已成為標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的方法。主要原因有：① 在局部控制復(fù)發(fā)率方面VB與盆腔外照射效果相似；② VB有毒性反應(yīng)更小,遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量更高的優(yōu)勢。而對于高危I期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者在PORTEC-1研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療對5年總的生存率沒有影響，但是能降低局部復(fù)發(fā)率[9]。相關(guān)臨床醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示,對于I～I(xiàn)I期EC患者手術(shù)組與根治性放療組的存活率兩組間無顯著差異[10]。所以,在有手術(shù)禁忌或不能手術(shù)的情況下,選擇放療也是很好的一種替代治療。晚期EC因其復(fù)發(fā)風(fēng)險較高,因此,為降低癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，對于術(shù)后有輔助治療指征患者個性化的治療方案尤為重要。研究表明,放療聯(lián)合化療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險,提高無進(jìn)展生存率(progression free survival,PFS);對組織分級差的患者,先化療再適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合放療可改善患者的生存期[6]。無法行手術(shù)治療的患者相關(guān)的回顧性隊(duì)列研究療效報告表明[11],其5年生存率約為75.4%～100%。

2 化療

目前研究認(rèn)為EC的輔助治療仍然是以放療為主,但是,隨著近幾年來對化療的研究越來越多使得其應(yīng)用也越來越廣。EC分期手術(shù)后,根據(jù)術(shù)后病理及術(shù)后相關(guān)高危因素及術(shù)前患者的情況,綜合各個因素考慮,制定合理的個體化的化療方案,因而達(dá)到預(yù)防遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶的目的。相關(guān)研究表明大約有86.5%的早期EC(Ⅰ期和Ⅱ期)為子宮內(nèi)膜樣癌,其5年生存率分別為90.1%和79.5%,而總體生存分別為76%～85%和46%～85%,但局部復(fù)發(fā)率可達(dá)15%[12]。Aoki等[13]的隨機(jī)試驗(yàn)研究表明,分期手術(shù)后輔助化療組與單純手術(shù)組相比在5年OS和PFS均有明顯改善；Hogberg等[14]研究比較了術(shù)后放療與化療的治療效果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后化療較術(shù)后放療有更好的生存優(yōu)勢,術(shù)后化療5年未復(fù)發(fā)率為50%(全腹外照射組38%),OS率為55%(全腹外照射組42%);Kodama等[15]研究發(fā)現(xiàn),對于低分化的患者,術(shù)后輔以化療較單純手術(shù)治療效果好;日本婦科腫瘤學(xué)組(JGOG)研究發(fā)現(xiàn)[16],術(shù)后輔助放療治療組與術(shù)后輔助化療治療組的復(fù)發(fā)率相近(17.2% vs 15.5%),不論5年OS率還是PFS率均沒有顯著的差異。有研究指出對高危EC患者術(shù)后放療結(jié)合化療可能是更好的選擇[17]。郝曼等[18]研究認(rèn)為,就高危早期EC而言,術(shù)后化療在減少局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面有優(yōu)勢，而放療可降低局部的復(fù)發(fā)率。在GOG的一項(xiàng)研究中,結(jié)果顯示放療和化療的治療效果有明顯差異,與放療組相比,化療明顯提高了患者的5年P(guān)FS率和2年OS率(5年P(guān)FS率:50% vs 38%;2年OS率:55% vs 42%,P<0.01)，而復(fù)發(fā)局限于骨盆的約為35%[19];美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),術(shù)后放療聯(lián)合化療對高危因素(I、II、III A、III C期)EC患者的治療效果較單純放療組好[20]。腫瘤放療協(xié)作組(RTDG)的II期臨床研究發(fā)現(xiàn)7.4%的I C～I(xiàn)I B期和29.6%的III期患者有局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),而對于病灶范圍局限于子宮體的患者,結(jié)果表明聯(lián)合治療可顯著減少不論是局部還是遠(yuǎn)處的復(fù)發(fā)[21]。Ashley等[22]對109例晚期EC患者進(jìn)行了回顧性、多中心的隊(duì)列研究,而結(jié)果表明夾心治療不論不良反應(yīng)發(fā)生率、劑量調(diào)整或療程延遲均較其它兩組好。Bishop等[23]的研究結(jié)果能表明“夾心療法”在晚期EC中應(yīng)用有明顯的效果并且有較好的耐受性。大多數(shù)研究表明,對于晚期及復(fù)發(fā)性EC術(shù)后給予輔助化療,可顯著改善患者的5年P(guān)FS率和OS率,并且可降低骨盆局部及遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。新輔助化療(NACT)又稱先期化療,是指依據(jù)患者癥狀結(jié)合病史及輔助檢查綜合評估手術(shù)可能達(dá)不到滿意腫瘤減滅術(shù)的患者,先給予有效的全身或局部的化療,其主要目的是縮小腫瘤大小同時減輕盆腔的粘連，再行手術(shù)治療以增加滿意腫瘤細(xì)胞減滅的概率,達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以提高患者的預(yù)后。1996年Resnik[24]是第一個描述新輔助化療的研究者。在接下來的13年里又發(fā)表了3例病例報告[25-27],描述了輔助化療對漿液性EC新的初步反應(yīng),大大的提高了手術(shù)切除率并在一定程度上延長了患者的生存期。Vandenput等[28]對30例IV期EC患者給予先期化療,研究結(jié)果為先期化療能明顯的提高晚期EC患者的生存時間。Rabinovich等[29]證實(shí)晚期EC患者,先期化療能提高患者的生存率,在一定程度上提高了手術(shù)切除率,并且降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。胡蘭等[30]研究發(fā)現(xiàn)在新輔助化療中有部分患者可能出現(xiàn)耐藥或不敏感等問題，但是張和平等[31]研究證實(shí)在行新輔助化療前可通過檢測P-糖蛋白表達(dá)的程度來了解患者的耐藥程度。目前的研究表明,對于晚期EC患者,特別是特殊類型EC患者,選擇NACT可以有效地提高手術(shù)的滿意度,縮小殘留腫瘤的體積,改善患者的預(yù)后[26]。

3 靶向治療

到目前為止,孕激素是唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的靶向藥物,其對表達(dá)孕激素和雌激素受體的腫瘤有較好的治療作用[32]。眾所周知,I型EC為雌激素依賴性,故有研究表明腫瘤雌激素受體拮抗劑和芳香化酶抑制劑就是通過雌激素信號通路而達(dá)到治療的目的。Slomovitz等[33]的II期臨床試驗(yàn)顯示,用來曲唑和依維莫司治療的35例復(fù)發(fā)性晚期EC患者的反應(yīng)率為37%,臨床受益率為40%,是單用依維莫司治療的2倍。據(jù)De Haydu等[34]報道,對于部分復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者來說,來曲唑聯(lián)合依維莫司治療作用的客觀反應(yīng)率可達(dá)31%。Bradford等[35-36]的研究報道PTEN通過mTOR途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及生長,而在EC患者中PTEN缺失導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙約占30%～60%。少數(shù)臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果表明[37-41],MTOR抑制劑能使33%～53%轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者的病情趨于穩(wěn)定,6個月PFS范圍在38%～43%之間，但其客觀應(yīng)答率約為4%～24%,大多數(shù)達(dá)不到10%。當(dāng)今現(xiàn)實(shí)世界的抗血管生成治療面臨諸多障礙。目前還沒有關(guān)于這些藥物臨床益處的相關(guān)研究,并且價格較昂貴。我國為發(fā)展中國家,經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá),在治療的同時可能會給患者及家庭帶來較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此大大制約了其在我國的使用。Aghajanian等[42]以復(fù)發(fā)或持續(xù)性EC患者為研究對象,研究貝伐單抗對此類患者的影響,結(jié)果表明貝伐單抗對此類患者的治療有效。部分研究表明,應(yīng)用貝伐單抗劑聯(lián)合替西羅莫司治療晚期EC患者,其反應(yīng)率可達(dá)24%,但是毒副反應(yīng)中腸瘺和腸穿孔的發(fā)生率達(dá)8%[43-45]。另一項(xiàng)II期臨床研究[45]認(rèn)為,針對晚期或復(fù)發(fā)性EC的患者而言紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐單抗可能是最佳的治療方案。但是關(guān)于這類治療方案的研究數(shù)量較少,具體效果無法知曉。目前的相關(guān)研究表明,血管生成在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用明顯比原先認(rèn)為的要復(fù)雜。抗血管生成藥物與腫瘤、血管及腫瘤微環(huán)境的關(guān)系尚不得而知,此方面的研究還需不斷探索。目前關(guān)于PARP抑制劑在EC治療中的應(yīng)用大多數(shù)在試用階段。但是在國外,Lheureux等[46]的1例報道提示,對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的EC患者經(jīng)奧拉帕尼治療后腦轉(zhuǎn)移明顯減少，并且腫瘤相關(guān)癥狀也得到明顯緩解,其腫瘤組織存在PTEN缺失但沒有BRCA 突變,表明在臨床中倘若有PTEN缺失則考慮應(yīng)用奧拉帕尼。表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)致癌的分子機(jī)制是表皮生長因子的高表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞分化的失控,引起細(xì)胞持續(xù)增殖并向惡性轉(zhuǎn)化[47]。近幾年研究表明[48-49]單用EGF抑制劑吉非替尼和厄洛替尼治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性EC,客觀反應(yīng)率低,約5%～12.5%,但患者耐受性好,故研究者認(rèn)為可與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。但Morris等[50]的臨床研究得到相反的結(jié)果,他們認(rèn)為單用EGF抑制劑,幾乎沒有任何治療效果。表明對于EGF抑制劑治療EC的方案目前尚無統(tǒng)一建議,仍然需要在臨床過程中不斷發(fā)現(xiàn)相關(guān)問題,進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)才有可能得到相關(guān)的結(jié)果。

綜上所述,高危早期EC患者盆腔復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高,隨著對EC輔助治療的不斷探索,聯(lián)合放化療的作用日益受到重視。就晚期的或特殊類型的EC而言,放療聯(lián)合化療療效更佳,對于晚期的EC,目前研究認(rèn)為紫杉醇和卡鉑聯(lián)合使用療效佳,并且毒副反應(yīng)較小,故是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對于轉(zhuǎn)移的EC,對于孤立盆腔內(nèi)的復(fù)發(fā)或單一的轉(zhuǎn)移病灶,可以行盆腔外照射,對于那些復(fù)發(fā)并未治療的患者給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療,主要原因是此方案毒性反應(yīng)小,療效確切。目前關(guān)于EC放療、化療療效比較的試驗(yàn)正在進(jìn)行中,相關(guān)問題等結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。目前EC的靶向治療方面仍沒有被完全認(rèn)可。目前相關(guān)的多項(xiàng)相關(guān)研究在不斷進(jìn)行中,相信會不斷刷新臨床工作者對EC輔助治療的認(rèn)識,為患者提供最佳的治療方案。