羥苯磺酸鈣聯(lián)合康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的療效和安全性

宋澤娟 徐靜 李嬋

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的重要組成部分。近年來隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變及人口老齡化，DR發(fā)病人數(shù)逐漸增多，DME發(fā)病率也不斷增高，嚴(yán)重危害患者視力[1]。目前，玻璃體內(nèi)注射康柏西普眼用注射液(conbercept ophthalmic injection，COI)是治療DME的常用方法。COI是由我國研發(fā)的用于治療眼底血管性疾病的藥物。它通過與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體結(jié)合阻斷VEGF受體激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成，達(dá)到治療眼底血管性疾病的目的。研究顯示，羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑，已被應(yīng)用于DR治療，可有效改善患者眼內(nèi)血管病變，提高COI療效，受到人們的關(guān)注和重視[2]。此外，VEGF和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)屬于促進(jìn)并加快血管新生的細(xì)胞因子，在DME視網(wǎng)膜內(nèi)血管新生中具有重要作用，二者與DME病情密切相關(guān)[3]。本研究分析羥苯磺酸鈣聯(lián)合康柏西普治DME患者房水VEGF、SDF-1含量的影響，探討羥苯磺酸鈣聯(lián)合康柏西普治療DME的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料和分組選取2018年3月到2019年9月在西安市第一醫(yī)院眼科進(jìn)行治療的DME患者86例104眼，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為COI組(43例50眼)和聯(lián)合組(43例54眼)。兩組患者性別、DR分期、糖尿病病程、身體質(zhì)量指數(shù)以及空腹血糖比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)?；颊咧委熐熬蚜私庵委燂L(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書，本研究得到西安市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合參考文獻(xiàn)[4-5]中DME的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病程>3 a，DR分期為Ⅳ～Ⅵ期；(3)年齡40～80歲，無精神病病史；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前1個(gè)月空腹血糖>11.0 mmol·L-1；(2)患有高度近視及其他非DR眼底??；(3)患有心臟、肝臟、腎臟等嚴(yán)重疾病；(4)治療前1個(gè)月有抗VEGF、免疫治療、激素治療、放射治療或化學(xué)治療等治療史。

1.3 方法

1.3.1 治療前準(zhǔn)備所有患者術(shù)眼均由同一組醫(yī)務(wù)人員完成視力、裂隙燈、散瞳后眼底鏡、非接觸性眼壓、眼底照相、黃斑區(qū)OCT等檢查；治療前3 d用左氧氟沙星滴眼液滴眼；術(shù)前采用奧布卡因表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，開瞼器開瞼。

1.3.2 治療方法COI組給予患者玻璃體內(nèi)注射COI治療，以30G注射針頭于顳下角鞏膜緣外3.5～4.0 mm垂直于眼球壁緩慢刺入鞏膜，針尖朝向眼球中心，緩慢注射0.05 mL(0.5 mg)COI(成都康弘生物科技有限公司)，注射完畢后緩慢退出針頭，用無菌棉簽輕壓30 s后，涂抗生素眼膏，包眼，術(shù)后滴左氧氟沙星滴眼液7 d。每月玻璃體內(nèi)注藥1次，共注射3次。聯(lián)合組在COI組基礎(chǔ)上給予患者羥苯磺酸鈣膠囊治療，即口服羥苯磺酸鈣膠囊(上海朝暉藥業(yè)有限公司)，每次0.5 g，每天3次，共3個(gè)月。

1.3.3 治療后觀察及隨訪所有患者治療3個(gè)月后完成隨訪工作，門診隨訪均進(jìn)行裂隙燈檢查、眼底檢查、眼底照相及黃斑區(qū)OCT檢查；比較兩組患者房水VEGF、SDF-1含量及黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)、最佳矯正視力(BCVA)以及并發(fā)癥發(fā)生情況。于治療前、治療后，自角膜緣內(nèi)1 mm行前房穿刺并抽取房水0.1 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)VEGF、SDF-1含量，試劑盒均購自上?？道噬锟萍加邢薰?；于治療前及治療1個(gè)月、3個(gè)月后，行OCT檢查測(cè)量CMT，采用A3720811型標(biāo)準(zhǔn)化logMAR視力表測(cè)量患者BCVA；分析患者并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，治療前及治療后的資料行重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者房水VEGF、SDF-1含量比較聯(lián)合組和COI組治療前患者房水VEGF、SDF-1含量相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；治療3個(gè)月后，聯(lián)合組和COI組患者房水VEGF、SDF-1含量均明顯低于治療前，且聯(lián)合組均低于COI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)(見表1)。

表1 治療前和治療3個(gè)月后兩組患者房水VEGF、SDF-1含量

2.2 兩組患者CMT比較聯(lián)合組和COI組患者治療前CMT相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個(gè)月、3個(gè)月后，聯(lián)合組和COI組患者CMT均低于治療前，且聯(lián)合組CMT低于COI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)(見表2)。

表2 治療前和治療1個(gè)月、3個(gè)月后兩組患者CMT比較

2.3 兩組患者BCVA比較聯(lián)合組和COI組患者治療前BCVA相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個(gè)月、3個(gè)月后，聯(lián)合組和COI組患者BCVA均明顯高于治療前，聯(lián)合組患者BCVA均高于COI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)(見表3)。

表3 治療前和治療1個(gè)月、3個(gè)月后兩組患者BCVA比較

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況治療過程中和治療后，COI組和聯(lián)合組分別出現(xiàn)眼壓升高3眼和2眼，結(jié)膜充血各2眼，玻璃體積血各1眼；兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；所有并發(fā)癥均為輕度并可自行緩解，且兩組均未出現(xiàn)前房閃輝、眼內(nèi)炎、晶狀體混濁、視網(wǎng)膜脫離以及羥苯磺酸鈣膠囊相關(guān)不良反應(yīng)等并發(fā)癥。

3 討論

DME是2型糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，由于長期慢性高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，血管滲透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，液體和蛋白滲漏至黃斑，導(dǎo)致黃斑腫脹，對(duì)患者視力造成影響，嚴(yán)重者可致盲[6]。

DME發(fā)病與視網(wǎng)膜新生血管密切相關(guān)，視網(wǎng)膜循環(huán)障礙會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞病理性損害，導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管阻塞、組織缺血缺氧，進(jìn)而刺激新生血管生成因子的過表達(dá)，使視網(wǎng)膜黃斑區(qū)動(dòng)靜脈及毛細(xì)血管壁通透性增加，血液成分滲出，最終引發(fā)黃斑水腫。因此，抗新生血管治療對(duì)DME具有重要的作用[7]。研究報(bào)道，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物是DME有效的治療方法，其中康柏西普是一種新型抗VEGF的融合蛋白，具有靶向阻斷VEGF與受體結(jié)合的作用，抑制視網(wǎng)膜內(nèi)血管通透性增加及新生血管形成，從而達(dá)到治療的目的[8-9]。羥苯磺酸鈣是臨床常用的血管保護(hù)藥，通過作用于毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞層和基底層可產(chǎn)生抑制血管活性物質(zhì)活性的作用，可有效降低血管通透性、維持基底膜穩(wěn)定，改善微血管病變，除此之外它還具有降低血液黏稠度，改善血液循環(huán)的作用。在DR治療中，羥苯磺酸鈣可提高療效，延緩病情進(jìn)展[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，在治療3個(gè)月后聯(lián)合組和COI組患者房水VEGF、SDF-1含量均低于治療前，且聯(lián)合組均低于COI組，表明羥苯磺酸鈣聯(lián)合COI能夠改善DME患者VEGF、SDF-1水平。SDF-1是趨化因子蛋白家族中有趨化細(xì)胞生長、增殖作用的成員；VEGF可促進(jìn)有絲分裂素與內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖并形成新生血管，并可促進(jìn)SDF-1合成共同參與血管新生。VEGF、SDF-1表達(dá)水平升高可促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)血管通透性增加及血管新生，故二者可反映DME患者病情[12-13]?？蛋匚髌站哂邪邢蜃钄郪EGF與受體結(jié)合的作用，通過在DME患者玻璃體內(nèi)注射康柏西普，能有效抑制視網(wǎng)膜黃斑區(qū)VEGF與受體結(jié)合，減少了VEGF生成并抑制了其對(duì)SDF-1合成的促進(jìn)作用，最終降低了VEGF、SDF-1水平。如果單獨(dú)應(yīng)用康柏西普，療效單一，易受個(gè)體差異影響，會(huì)導(dǎo)致部分病情嚴(yán)重的患者未能有效抑制VEGF、SDF-1的生成。本研究聯(lián)合應(yīng)用羥苯磺酸鈣膠囊，它能夠作用于毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞層和基底層，抑制DME患者體內(nèi)血管活性物質(zhì)活性，尤其是能有效抑制視網(wǎng)膜黃斑區(qū)VEGF、SDF-1表達(dá)，進(jìn)一步降低患者房水VEGF、SDF-1含量。

本研究治療1個(gè)月、3個(gè)月后，聯(lián)合組和COI組患者CMT明顯低于治療前，且聯(lián)合組CMT明顯低于COI組，聯(lián)合組BCVA明顯高于COI組，表明羥苯磺酸鈣膠囊聯(lián)合COI能有效改善DME患者CMT、BCVA，這與其他研究結(jié)果相一致[14-15]。這是由于康柏西普能夠減少VEGF、SDF-1的生成，降低DME患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)動(dòng)靜脈及毛細(xì)血管通透性，抑制血管新生，從而有效減輕患者黃斑水腫，降低CMT，提高BCVA。聯(lián)合羥苯磺酸鈣膠囊則能進(jìn)一步降低DME患者房水VEGF、SDF-1水平，有利于發(fā)揮協(xié)同效果，從而更有效地減輕患者黃斑水腫，促進(jìn)視力提高。

此外，本研究中，聯(lián)合組和COI組并發(fā)癥發(fā)生率差異不明顯，兩組均未出現(xiàn)前房閃輝、眼內(nèi)炎、晶狀體混濁、視網(wǎng)膜脫離以及羥苯磺酸鈣膠囊相關(guān)不良反應(yīng)等并發(fā)癥，說明羥苯磺酸鈣聯(lián)合康柏西普治療不會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生，安全性好。

綜上所述，羥苯磺酸鈣聯(lián)合康柏西普可有效降低DME患者房水VEGF、SDF-1水平，降低CMT，提高BCVA，且安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。