玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療急進(jìn)性后極部早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)缙谘蹓旱母淖儭?/h1>
2021-01-29 03:33:08傅征楊暉洪志斌尹雪熊薇薇王娜
眼科新進(jìn)展 2021年1期
傅征 楊暉 洪志斌 尹雪 熊薇薇 王娜
急進(jìn)性后極部早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(AP-ROP)是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)中最嚴(yán)重的類型，特點(diǎn)為嚴(yán)重Plus病變、視網(wǎng)膜內(nèi)血管分流、快速進(jìn)展成視網(wǎng)膜脫離等，缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管形成是其最重要的病理環(huán)節(jié)。2003年ROP早期治療研究中指出，AP-ROP一經(jīng)診斷應(yīng)盡快行抗VEGF治療或聯(lián)合治療[1-2]。國內(nèi)外關(guān)于貝伐單抗、雷珠單抗治療AP-ROP的研究較多，對(duì)其安全性的探討也屢見報(bào)道，其中關(guān)于注射后眼壓變化一直以來是研究的熱點(diǎn)。有研究顯示[3-5],玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗、雷珠單抗以后，早期眼壓升高的現(xiàn)象普遍存在；但關(guān)于玻璃體內(nèi)注射康柏西普后眼壓改變的報(bào)道較少。因此，本研究旨在探討玻璃體內(nèi)注射康柏西普對(duì)AP-ROP患兒早期眼壓的影響，以期作為康柏西普治療AP-ROP安全性研究的補(bǔ)充。
1 資料與方法
1.1 一般資料選取2017年6月至2019年5月于廈門市兒童醫(yī)院確診的AP-ROP并行玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療的22例(32眼)患兒納入研究。AP-ROP的診斷按照國際ROP分類修訂標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：(1)病變位于后極部I區(qū)或II區(qū)；(2)附加病變明顯，動(dòng)脈血管位于后極部，且四個(gè)象限中均存在顯著的靜脈血管擴(kuò)張、迂曲現(xiàn)象；(3)視網(wǎng)膜周圍區(qū)域存在無血管區(qū)；(4)有虹膜新生血管。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能耐受麻醉或手術(shù)者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)廈門市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：2020-24)。
1.2 玻璃體內(nèi)注射康柏西普明確告知患兒監(jiān)護(hù)人玻璃體內(nèi)注射康柏西普的治療效果和可能存在的并發(fā)癥，監(jiān)護(hù)人均同意并在知情同意書上簽字。注射方法：患兒仰臥位，七氟烷吸入誘導(dǎo)全身麻醉，眼部消毒鋪巾，置開瞼器后，聚維酮碘消毒結(jié)膜囊，1 mL注射器抽取康柏西普(10 g·L-1，每支0.2 mL，成都康弘生物科技有限公司)0.025 mL(含康柏西普0.25 mg)，在距角膜緣后1.5 mm處穿刺進(jìn)針注入玻璃體內(nèi)。注射后給予3 g·L-1妥布霉素眼膏涂術(shù)眼，注射后第1天起，采用5 g·L-1左氧氟沙星眼液滴眼，每天2次，連續(xù)3 d。
1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)使用手持眼壓計(jì)( Icare,TV01,芬蘭)測(cè)量眼壓，記錄患眼玻璃體內(nèi)注射前5 min及注射后1 min、5 min、10 min、2 h及24 h的眼壓，每次測(cè)量前均嚴(yán)格消毒眼壓計(jì)的懸針，其中注射后1 min、5 min、10 min的眼壓測(cè)量均在患兒全身麻醉下進(jìn)行。所有眼壓升高患兒注射后1 d內(nèi)均未行降眼壓治療。注射后隨訪6個(gè)月，觀察并記錄眼底血管管徑變化情況、嵴淡化的時(shí)間、再次治療的時(shí)間、虹膜新生血管消退情況及并發(fā)癥發(fā)生情況。療效標(biāo)準(zhǔn)：治愈：嵴變淡或消失，無Plus，視網(wǎng)膜血管向周邊生長(zhǎng)；好轉(zhuǎn)：無Plus，仍有嵴，視網(wǎng)膜血管生長(zhǎng)慢；復(fù)發(fā)：有Plus，視網(wǎng)膜血管增粗、迂曲，嵴增寬。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析檢驗(yàn)不同時(shí)間點(diǎn)眼壓的差異，并進(jìn)一步采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較；采用Fisher確切概率法、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析不同虹膜新生血管、性別、出生胎齡和出生體質(zhì)量對(duì)眼壓升高情況的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。
2 結(jié)果
2.1 一般情況入選患兒一般資料見表1。22例(32眼)患兒中，男14例(21眼)，女8例(11眼)，出生胎齡為(28.34±2.12)周，出生體質(zhì)量為(1185.50±374.19)g。其中，I區(qū)病變6例(10眼)，II區(qū)病變16例(22眼)。隨訪6個(gè)月，只接受一次治療患兒治愈22眼，好轉(zhuǎn)7眼，復(fù)發(fā)3眼。復(fù)發(fā)的3眼中，1眼補(bǔ)行激光光凝治療，2眼再次行玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療，二次治療后病情均穩(wěn)定。全部患兒均未發(fā)生晶狀體損傷、虹膜炎、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血等嚴(yán)重并發(fā)癥。
表1 玻璃體內(nèi)注射康柏西普患兒的一般資料
2.2 玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療前后眼壓情況患兒注射前5 min眼壓為(10.44±2.68)mmHg,注射后1 min、5 min、10 min、2 h及24 h的眼壓分別為(18.66±3.09)mmHg、(21.81±3.09)mmHg、(18.34±3.26)mmHg、(14.53±3.29)mmHg、(12.03±3.36)mmHg。方差分析結(jié)果顯示，不同時(shí)間點(diǎn)間眼壓差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=61.91,P<0.01)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，注射后10 min與注射后1 min、注射后24 h與注射前5 min眼壓相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05),其余各觀察時(shí)間點(diǎn)間眼壓兩兩相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。
2.3 眼壓升高的相關(guān)因素分析患兒注射后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓較注射前變化情況見表2。注射后5 min眼壓達(dá)到高峰，與注射前相比該時(shí)間點(diǎn)眼壓升高幅度為(11.38±3.55)mmHg，其中升高幅度≥15 mmHg者5眼，占15.63%。經(jīng)Fisher確切概率法、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，注射后5 min眼壓升高幅度≥15 mmHg的5眼與其他患眼相比，合并虹膜新生血管的比例更高，出生體質(zhì)量更低(均為P<0.05)，而出生胎齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(見表3)。
表2 注射后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓較注射前變化情況
表3 注射后5 min眼壓升高≥15 mmHg的相關(guān)因素分析結(jié)果
3 討論
自從貝伐單抗開始用于治療ROP[6]以來，抗VEGF治療ROP的有效性已被廣泛認(rèn)可。近年來，新一代的多靶點(diǎn)抗VEGF藥物康柏西普也開始應(yīng)用于治療ROP中，且效果顯著[7-8]。既往有研究顯示，使用抗VEGF藥物治療新生血管性疾病后遠(yuǎn)期因促進(jìn)新生血管滲透性下降，從而降低眼壓[9-11]。但玻璃體內(nèi)注射引起的早期眼壓升高的報(bào)道仍多見。短期眼壓升高是玻璃體內(nèi)注射藥物后的一個(gè)明顯并發(fā)癥。同玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗、貝伐單抗類似，玻璃體內(nèi)注射康柏西普也存在注射后眼壓升高的問題。Michelson等[12]和Yan等[13]認(rèn)為，急性眼壓升高有增加眼內(nèi)循環(huán)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。新生兒的眼壓較成人低，對(duì)眼壓升高的耐受能力較弱，考慮到玻璃體內(nèi)注射引起短暫眼壓升高現(xiàn)象對(duì)ROP患兒預(yù)后影響無法預(yù)測(cè)，因此，我們?cè)陂_展治療的同時(shí)，也應(yīng)該考慮玻璃體內(nèi)注射康柏西普的安全性。
本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AP-ROP患兒玻璃體內(nèi)注射康柏西普后早期眼壓有明顯升高，患兒注射前眼壓為(10.44±2.68)mmHg，注射后眼壓上升幅度為先高后低，并沒有明顯反復(fù)升高趨勢(shì)，這也提示了玻璃體內(nèi)注射康柏西普后，可能不需要連續(xù)測(cè)量眼壓，這和Kato等[14]的研究結(jié)果相似。眼壓的上升在玻璃體內(nèi)注射后5 min即達(dá)到峰值，其次為注射后1 min、10 min，并在2 h內(nèi)逐漸下降。Bui等[15]研究顯示，玻璃體內(nèi)注射藥物后105 min內(nèi)，眼壓的急性升高幅度超過15 mmHg，可能導(dǎo)致動(dòng)物模型中視網(wǎng)膜電圖(ERG)的永久性功能障礙。由于本研究所有患兒中僅在注射后5 min眼壓升高幅度為(11.38±3.55)mmHg，超過10 mmHg，且未在注射后1 d內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)升高，我們判斷玻璃體內(nèi)注射0.025 mL康柏西普治療AP-ROP對(duì)視網(wǎng)膜造成損傷的可能性很小。但值得注意的是，既往有研究顯示，麻醉藥可能在不同程度上升高或降低眼壓[16]。國內(nèi)張曉光等[17]研究顯示，七氟烷吸入麻醉可以降低大鼠的眼壓，其作用機(jī)制并不表現(xiàn)在影響房水動(dòng)力學(xué)上，而是通過對(duì)眼球順應(yīng)性的影響來降低眼壓，具體表現(xiàn)為松弛眼外肌。本研究注射后1 min、5 min、10 min這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的眼壓均在使用七氟烷吸入全身麻醉中監(jiān)測(cè)，考慮到麻醉藥對(duì)眼壓的影響，實(shí)際的眼壓值可能較監(jiān)測(cè)數(shù)值高，但我們從所得數(shù)據(jù)中仍能判斷，注射后眼壓急劇升高時(shí)間仍很短暫。
以往研究認(rèn)為，玻璃體內(nèi)注射后眼內(nèi)容積的改變是造成早期眼壓升高的一個(gè)重要因素[18]。崔塵等[19]認(rèn)為，患者基礎(chǔ)眼壓偏高者更容易出現(xiàn)注射后早期眼壓升高。Kim等[20]研究顯示，早期眼壓升高與藥物劑量有關(guān)。本研究通過Fisher確切概率法、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析患兒玻璃體內(nèi)注射藥物后早期眼壓升高的相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，眼壓在注射后5 min升高幅度(≥15 mmHg)的危險(xiǎn)因素為低出生體質(zhì)量?jī)汉秃喜⒑缒ば律?，與性別、出生胎齡相關(guān)性不顯著。分析原因?yàn)椋?1)既往有研究顯示，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后，血清完全代謝時(shí)間為1～3周[21-22]。因而將康柏西普注射于患兒玻璃體內(nèi)后，同樣因藥物代謝需要一定時(shí)間，眼壓普遍會(huì)在早期發(fā)生一過性升高的現(xiàn)象。(2)由AP-ROP的病理過程可知，視網(wǎng)膜發(fā)育的極度不成熟誘發(fā)大量新生血管產(chǎn)生。患兒虹膜新生血管長(zhǎng)入，堵塞部分房角，同時(shí)前房容積也減少，注藥后眼壓升高顯著。(3)低出生體質(zhì)量患兒眼部各功能發(fā)育相當(dāng)不成熟，可能存在結(jié)構(gòu)異常，從而影響藥物的代謝速率及流出通道。(4)玻璃體內(nèi)注射后眼壓升高呈劑量依賴性。在不影響療效的同時(shí)，降低抗VEGF用藥量有利于控制注射后眼壓波動(dòng)。國外文獻(xiàn)報(bào)道[23-24]中提到，玻璃體內(nèi)注射低劑量的貝伐單抗(0.25 mg/0.01 mL)或標(biāo)準(zhǔn)劑量的五分之一，對(duì)ROP的治療效果與標(biāo)準(zhǔn)劑量的貝伐單抗相似，但注射后眼壓升高比例明顯下降。2018年Cheng等[25]報(bào)道了用較低劑量的康柏西普(0.15 mg/0.015 mL)治療II區(qū)2期+或3期ROP的有效性，也為追求更低劑量的抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射治療提供佐證。
綜上所述，AP-ROP患兒玻璃體內(nèi)注射康柏西普后早期眼壓明顯升高，注射后5 min眼壓升高達(dá)到峰值，注射后24 h眼壓基本恢復(fù)到基礎(chǔ)水平；低出生體質(zhì)量?jī)骸⒑喜⒑缒ば律芸赡苁亲⑸浜笤缙谘蹓荷叩奈ｋU(xiǎn)因素。本研究仍存在諸多不足，如樣本量較小，眼壓值未在統(tǒng)一麻醉狀態(tài)下測(cè)量等，使得本研究結(jié)果可能存在偏倚，后期仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
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傅征 楊暉 洪志斌 尹雪 熊薇薇 王娜
急進(jìn)性后極部早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(AP-ROP)是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)中最嚴(yán)重的類型，特點(diǎn)為嚴(yán)重Plus病變、視網(wǎng)膜內(nèi)血管分流、快速進(jìn)展成視網(wǎng)膜脫離等，缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管形成是其最重要的病理環(huán)節(jié)。2003年ROP早期治療研究中指出，AP-ROP一經(jīng)診斷應(yīng)盡快行抗VEGF治療或聯(lián)合治療[1-2]。國內(nèi)外關(guān)于貝伐單抗、雷珠單抗治療AP-ROP的研究較多，對(duì)其安全性的探討也屢見報(bào)道，其中關(guān)于注射后眼壓變化一直以來是研究的熱點(diǎn)。有研究顯示[3-5],玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗、雷珠單抗以后，早期眼壓升高的現(xiàn)象普遍存在；但關(guān)于玻璃體內(nèi)注射康柏西普后眼壓改變的報(bào)道較少。因此，本研究旨在探討玻璃體內(nèi)注射康柏西普對(duì)AP-ROP患兒早期眼壓的影響，以期作為康柏西普治療AP-ROP安全性研究的補(bǔ)充。
1 資料與方法
1.1 一般資料選取2017年6月至2019年5月于廈門市兒童醫(yī)院確診的AP-ROP并行玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療的22例(32眼)患兒納入研究。AP-ROP的診斷按照國際ROP分類修訂標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：(1)病變位于后極部I區(qū)或II區(qū)；(2)附加病變明顯，動(dòng)脈血管位于后極部，且四個(gè)象限中均存在顯著的靜脈血管擴(kuò)張、迂曲現(xiàn)象；(3)視網(wǎng)膜周圍區(qū)域存在無血管區(qū)；(4)有虹膜新生血管。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能耐受麻醉或手術(shù)者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)廈門市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：2020-24)。
1.2 玻璃體內(nèi)注射康柏西普明確告知患兒監(jiān)護(hù)人玻璃體內(nèi)注射康柏西普的治療效果和可能存在的并發(fā)癥，監(jiān)護(hù)人均同意并在知情同意書上簽字。注射方法：患兒仰臥位，七氟烷吸入誘導(dǎo)全身麻醉，眼部消毒鋪巾，置開瞼器后，聚維酮碘消毒結(jié)膜囊，1 mL注射器抽取康柏西普(10 g·L-1，每支0.2 mL，成都康弘生物科技有限公司)0.025 mL(含康柏西普0.25 mg)，在距角膜緣后1.5 mm處穿刺進(jìn)針注入玻璃體內(nèi)。注射后給予3 g·L-1妥布霉素眼膏涂術(shù)眼，注射后第1天起，采用5 g·L-1左氧氟沙星眼液滴眼，每天2次，連續(xù)3 d。
1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)使用手持眼壓計(jì)( Icare,TV01,芬蘭)測(cè)量眼壓，記錄患眼玻璃體內(nèi)注射前5 min及注射后1 min、5 min、10 min、2 h及24 h的眼壓，每次測(cè)量前均嚴(yán)格消毒眼壓計(jì)的懸針，其中注射后1 min、5 min、10 min的眼壓測(cè)量均在患兒全身麻醉下進(jìn)行。所有眼壓升高患兒注射后1 d內(nèi)均未行降眼壓治療。注射后隨訪6個(gè)月，觀察并記錄眼底血管管徑變化情況、嵴淡化的時(shí)間、再次治療的時(shí)間、虹膜新生血管消退情況及并發(fā)癥發(fā)生情況。療效標(biāo)準(zhǔn)：治愈：嵴變淡或消失，無Plus，視網(wǎng)膜血管向周邊生長(zhǎng)；好轉(zhuǎn)：無Plus，仍有嵴，視網(wǎng)膜血管生長(zhǎng)慢；復(fù)發(fā)：有Plus，視網(wǎng)膜血管增粗、迂曲，嵴增寬。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析檢驗(yàn)不同時(shí)間點(diǎn)眼壓的差異，并進(jìn)一步采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較；采用Fisher確切概率法、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析不同虹膜新生血管、性別、出生胎齡和出生體質(zhì)量對(duì)眼壓升高情況的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。
2 結(jié)果
2.1 一般情況入選患兒一般資料見表1。22例(32眼)患兒中，男14例(21眼)，女8例(11眼)，出生胎齡為(28.34±2.12)周，出生體質(zhì)量為(1185.50±374.19)g。其中，I區(qū)病變6例(10眼)，II區(qū)病變16例(22眼)。隨訪6個(gè)月，只接受一次治療患兒治愈22眼，好轉(zhuǎn)7眼，復(fù)發(fā)3眼。復(fù)發(fā)的3眼中，1眼補(bǔ)行激光光凝治療，2眼再次行玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療，二次治療后病情均穩(wěn)定。全部患兒均未發(fā)生晶狀體損傷、虹膜炎、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血等嚴(yán)重并發(fā)癥。
表1 玻璃體內(nèi)注射康柏西普患兒的一般資料
2.2 玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療前后眼壓情況患兒注射前5 min眼壓為(10.44±2.68)mmHg,注射后1 min、5 min、10 min、2 h及24 h的眼壓分別為(18.66±3.09)mmHg、(21.81±3.09)mmHg、(18.34±3.26)mmHg、(14.53±3.29)mmHg、(12.03±3.36)mmHg。方差分析結(jié)果顯示，不同時(shí)間點(diǎn)間眼壓差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=61.91,P<0.01)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，注射后10 min與注射后1 min、注射后24 h與注射前5 min眼壓相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05),其余各觀察時(shí)間點(diǎn)間眼壓兩兩相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。
2.3 眼壓升高的相關(guān)因素分析患兒注射后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓較注射前變化情況見表2。注射后5 min眼壓達(dá)到高峰，與注射前相比該時(shí)間點(diǎn)眼壓升高幅度為(11.38±3.55)mmHg，其中升高幅度≥15 mmHg者5眼，占15.63%。經(jīng)Fisher確切概率法、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，注射后5 min眼壓升高幅度≥15 mmHg的5眼與其他患眼相比，合并虹膜新生血管的比例更高，出生體質(zhì)量更低(均為P<0.05)，而出生胎齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(見表3)。
表2 注射后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓較注射前變化情況
表3 注射后5 min眼壓升高≥15 mmHg的相關(guān)因素分析結(jié)果
3 討論
自從貝伐單抗開始用于治療ROP[6]以來，抗VEGF治療ROP的有效性已被廣泛認(rèn)可。近年來，新一代的多靶點(diǎn)抗VEGF藥物康柏西普也開始應(yīng)用于治療ROP中，且效果顯著[7-8]。既往有研究顯示，使用抗VEGF藥物治療新生血管性疾病后遠(yuǎn)期因促進(jìn)新生血管滲透性下降，從而降低眼壓[9-11]。但玻璃體內(nèi)注射引起的早期眼壓升高的報(bào)道仍多見。短期眼壓升高是玻璃體內(nèi)注射藥物后的一個(gè)明顯并發(fā)癥。同玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗、貝伐單抗類似，玻璃體內(nèi)注射康柏西普也存在注射后眼壓升高的問題。Michelson等[12]和Yan等[13]認(rèn)為，急性眼壓升高有增加眼內(nèi)循環(huán)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。新生兒的眼壓較成人低，對(duì)眼壓升高的耐受能力較弱，考慮到玻璃體內(nèi)注射引起短暫眼壓升高現(xiàn)象對(duì)ROP患兒預(yù)后影響無法預(yù)測(cè)，因此，我們?cè)陂_展治療的同時(shí)，也應(yīng)該考慮玻璃體內(nèi)注射康柏西普的安全性。
本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AP-ROP患兒玻璃體內(nèi)注射康柏西普后早期眼壓有明顯升高，患兒注射前眼壓為(10.44±2.68)mmHg，注射后眼壓上升幅度為先高后低，并沒有明顯反復(fù)升高趨勢(shì)，這也提示了玻璃體內(nèi)注射康柏西普后，可能不需要連續(xù)測(cè)量眼壓，這和Kato等[14]的研究結(jié)果相似。眼壓的上升在玻璃體內(nèi)注射后5 min即達(dá)到峰值，其次為注射后1 min、10 min，并在2 h內(nèi)逐漸下降。Bui等[15]研究顯示，玻璃體內(nèi)注射藥物后105 min內(nèi)，眼壓的急性升高幅度超過15 mmHg，可能導(dǎo)致動(dòng)物模型中視網(wǎng)膜電圖(ERG)的永久性功能障礙。由于本研究所有患兒中僅在注射后5 min眼壓升高幅度為(11.38±3.55)mmHg，超過10 mmHg，且未在注射后1 d內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)升高，我們判斷玻璃體內(nèi)注射0.025 mL康柏西普治療AP-ROP對(duì)視網(wǎng)膜造成損傷的可能性很小。但值得注意的是，既往有研究顯示，麻醉藥可能在不同程度上升高或降低眼壓[16]。國內(nèi)張曉光等[17]研究顯示，七氟烷吸入麻醉可以降低大鼠的眼壓，其作用機(jī)制并不表現(xiàn)在影響房水動(dòng)力學(xué)上，而是通過對(duì)眼球順應(yīng)性的影響來降低眼壓，具體表現(xiàn)為松弛眼外肌。本研究注射后1 min、5 min、10 min這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的眼壓均在使用七氟烷吸入全身麻醉中監(jiān)測(cè)，考慮到麻醉藥對(duì)眼壓的影響，實(shí)際的眼壓值可能較監(jiān)測(cè)數(shù)值高，但我們從所得數(shù)據(jù)中仍能判斷，注射后眼壓急劇升高時(shí)間仍很短暫。
以往研究認(rèn)為，玻璃體內(nèi)注射后眼內(nèi)容積的改變是造成早期眼壓升高的一個(gè)重要因素[18]。崔塵等[19]認(rèn)為，患者基礎(chǔ)眼壓偏高者更容易出現(xiàn)注射后早期眼壓升高。Kim等[20]研究顯示，早期眼壓升高與藥物劑量有關(guān)。本研究通過Fisher確切概率法、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析患兒玻璃體內(nèi)注射藥物后早期眼壓升高的相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，眼壓在注射后5 min升高幅度(≥15 mmHg)的危險(xiǎn)因素為低出生體質(zhì)量?jī)汉秃喜⒑缒ば律?，與性別、出生胎齡相關(guān)性不顯著。分析原因?yàn)椋?1)既往有研究顯示，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后，血清完全代謝時(shí)間為1～3周[21-22]。因而將康柏西普注射于患兒玻璃體內(nèi)后，同樣因藥物代謝需要一定時(shí)間，眼壓普遍會(huì)在早期發(fā)生一過性升高的現(xiàn)象。(2)由AP-ROP的病理過程可知，視網(wǎng)膜發(fā)育的極度不成熟誘發(fā)大量新生血管產(chǎn)生。患兒虹膜新生血管長(zhǎng)入，堵塞部分房角，同時(shí)前房容積也減少，注藥后眼壓升高顯著。(3)低出生體質(zhì)量患兒眼部各功能發(fā)育相當(dāng)不成熟，可能存在結(jié)構(gòu)異常，從而影響藥物的代謝速率及流出通道。(4)玻璃體內(nèi)注射后眼壓升高呈劑量依賴性。在不影響療效的同時(shí)，降低抗VEGF用藥量有利于控制注射后眼壓波動(dòng)。國外文獻(xiàn)報(bào)道[23-24]中提到，玻璃體內(nèi)注射低劑量的貝伐單抗(0.25 mg/0.01 mL)或標(biāo)準(zhǔn)劑量的五分之一，對(duì)ROP的治療效果與標(biāo)準(zhǔn)劑量的貝伐單抗相似，但注射后眼壓升高比例明顯下降。2018年Cheng等[25]報(bào)道了用較低劑量的康柏西普(0.15 mg/0.015 mL)治療II區(qū)2期+或3期ROP的有效性，也為追求更低劑量的抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射治療提供佐證。
綜上所述，AP-ROP患兒玻璃體內(nèi)注射康柏西普后早期眼壓明顯升高，注射后5 min眼壓升高達(dá)到峰值，注射后24 h眼壓基本恢復(fù)到基礎(chǔ)水平；低出生體質(zhì)量?jī)骸⒑喜⒑缒ば律芸赡苁亲⑸浜笤缙谘蹓荷叩奈ｋU(xiǎn)因素。本研究仍存在諸多不足，如樣本量較小，眼壓值未在統(tǒng)一麻醉狀態(tài)下測(cè)量等，使得本研究結(jié)果可能存在偏倚，后期仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
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