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    PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)骨骼肌再生的影響研究進(jìn)展

    2021-01-29 06:02:36呂欣周達(dá)岸
    關(guān)鍵詞:信號(hào)

    呂欣 周達(dá)岸

    錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(遼寧 錦州121000)

    骨骼肌損傷是一種高頻度損傷,損傷后肌肉的收縮性能會(huì)隨之降低,并且周?chē)∪獍l(fā)生再損傷的概率也會(huì)增加。骨骼肌發(fā)生損傷時(shí),首先是炎癥期,會(huì)發(fā)生中性粒細(xì)胞等浸潤(rùn)、血管束架構(gòu)混亂、肌纖維排列紊亂;進(jìn)展到修復(fù)期時(shí),出現(xiàn)新生肌纖維和血管,早期瘢痕形成;到重塑期時(shí),新生肌纖維粘附在細(xì)胞外基質(zhì),出現(xiàn)大量瘢痕[1,2]。骨骼肌損傷修復(fù)的病理進(jìn)程離不開(kāi)相應(yīng)的基因、蛋白、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子等的調(diào)控,它們的啟動(dòng)和傳導(dǎo)又需要信號(hào)通路的激活,其中磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase,PKB ,即AKT)信號(hào)通路作為受體信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的重要途徑之一,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及蛋白合成等的功能。目前已有研究發(fā)現(xiàn)[3-5],PI3K/AKT信號(hào)通路與骨骼肌的修復(fù)再生密切相關(guān),不僅能夠促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成,而且還能夠激活肌衛(wèi)星細(xì)胞(muscle satellite cells,MSCs)的增殖,而增殖的肌衛(wèi)星細(xì)胞能夠再生新的肌細(xì)胞,進(jìn)而促進(jìn)骨骼肌再生、修復(fù)損傷。本文基于PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)骨骼肌再生的影響作一綜述,旨在深入了解PI3K/AKT 信號(hào)通路對(duì)骨骼肌再生的作用機(jī)制,為臨床治療提供基礎(chǔ)依據(jù)和思路。

    1 PI3K/AKT 信號(hào)通路組成

    PI3K 是組成磷脂酰肌醇激酶的重要組分,主要存在于細(xì)胞質(zhì)中,并且具有磷脂酰肌醇激酶和絲/蘇氨酸激酶的活性,由于其底物特異性、結(jié)構(gòu)與功能不同,PI3K 被分為了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。其中Ⅰ型在腫瘤疾病中被廣泛研究,根據(jù)其調(diào)節(jié)亞單位和上游調(diào)節(jié)分子不同又分為ⅠA、ⅠB兩型,ⅠA型是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110 組成的異源二聚體,調(diào)節(jié)亞基p85 含有SH2和SH3 結(jié)構(gòu)域[6],催化亞基p110 具有P110α、P110β和P110δ 3種亞型,分別由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD基因編碼,廣泛存在于各種細(xì)胞中,可被細(xì)胞表面酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)和Ras 激活[7];ⅠB型PI3K 由催化亞基p110γ和調(diào)節(jié)亞基p101 或p84 組成的異源二聚體,p110γ由PIK3CG編碼,并且僅限于白細(xì)胞內(nèi)存在,主要是被G-蛋白耦聯(lián)受體(G-proteincoupled receptor,GPCR)激活[8]。Ⅱ型PI3K 研究較少,一般與膜運(yùn)輸?shù)裙δ苡嘘P(guān),它具有3 種同型[9],為PI3KC2α、PI3KC2β 和 PI3KC2γ,分別由PIK3C2A、PIK3C2B 和PIK3C2G 基因編碼,其中,PI3KC2α 和PI3KC2β在生物體內(nèi)表達(dá)較廣泛,但PI3KC2γ表達(dá)僅限于肝、前列腺和乳腺。Ⅲ型PI3K 主要與細(xì)胞自噬、囊泡運(yùn)輸、胞吞作用有關(guān),只包含Vps 34(vacuolar pro?tein sorting 34)[10-13],在腎小球臟層細(xì)胞中缺乏Vps 34,則會(huì)導(dǎo)致異常的細(xì)胞膜形態(tài)和臟層細(xì)胞功能障礙[14]。

    蛋白激酶B即AKT,主要存在于胞漿,通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)細(xì)胞存活,并通過(guò)抑制促凋亡蛋白的失活來(lái)阻止細(xì)胞凋亡,包括三種同型AKT1( PKBα)、AKT2( PKBβ)、AKT3( PKBγ)[15]。AKT是PI3K主要的下游靶點(diǎn),通過(guò)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及PI3K對(duì)磷脂酰肌醇環(huán)上第3 位羥基的特異磷酸化而活化,并使其底物磷酸化,作用于下游靶蛋白,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生物活動(dòng)[16,17]。

    2 PI3K/AKT 信號(hào)通路作用機(jī)制

    在正常生理狀態(tài)下,PI3K 在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平很低,但當(dāng)細(xì)胞損傷時(shí),PI3K會(huì)被RTK、GPCR 激活,其表達(dá)水平快速升高。Gan 等[18]研究顯示,當(dāng)組織缺氧2 h和6 h 時(shí),PI3K、AKT、MAPK 等信號(hào)通路均會(huì)被激活。PI3K 的p85 調(diào)節(jié)亞基被募集到臨近質(zhì)膜的部位,p110亞基通過(guò)與p85亞基結(jié)合,導(dǎo)致PI3K活化,磷酸化磷脂酰肌醇PI 的第3 位碳原子,促使細(xì)胞膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)轉(zhuǎn)變?yōu)樾攀沟鞍祝?,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)[19]。PIP3 作為第二信使[20],招募含有PH結(jié)構(gòu)域的3-磷酸肌醇依賴(lài)性蛋白激酶-1(PDK1)和AKT信號(hào)蛋白,三者之間互相結(jié)合,使AKT從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上,并在PDK1 和3-磷酸肌醇依賴(lài)性蛋白激酶-2(PDK2)的輔助下,磷酸化AKT蛋白上的兩個(gè)位點(diǎn):一個(gè)為蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)(Thr308),另一個(gè)為絲氨酸磷酸化位點(diǎn)(Ser473)[21-23]。接著,AKT不僅能夠磷酸化TSC1/2[24],活化哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammali?an target of rapamycin,mTOR),還能作用于細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(cycling dependent kinase ,CDK)的抑制分子P21 和P27,增強(qiáng)細(xì)胞增殖[25],并且能夠激活核轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白激酶(IKB),使核轉(zhuǎn)錄因子κB(nu?clear factor kappa-B,NF-κB)的抑制劑降解,促進(jìn)NFκB進(jìn)行核轉(zhuǎn)位,激活下游靶基因,起到抗炎作用,抑制細(xì)胞凋亡[26](如圖1)。

    圖1 PI3K/AKT 信號(hào)通路示意圖

    3 PI3K/AKT 信號(hào)通路對(duì)肌衛(wèi)星細(xì)胞的影響

    PI3K/AKT 信號(hào)通路能夠調(diào)控多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活,產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。骨骼肌的損傷修復(fù)主要依賴(lài)肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化。肌衛(wèi)星細(xì)胞由Mauro發(fā)現(xiàn)[27],是分布于肌細(xì)胞基底膜和肌膜間的成體干細(xì)胞,像衛(wèi)星一樣排列于肌細(xì)胞的周?chē)x體培養(yǎng)時(shí)稱(chēng)為成肌細(xì)胞。這類(lèi)細(xì)胞在骨骼肌正常時(shí)處于靜止?fàn)顟B(tài),損傷發(fā)生時(shí)則被激活[28],具有自我復(fù)制和多向分化的潛能,能夠進(jìn)一步增殖分化,相互之間融合成新的肌管或與損傷的肌纖維直接融合修復(fù),進(jìn)而治療臨床骨骼肌損傷[29,30],在骨骼肌損傷修復(fù)過(guò)程中占有十分重要的地位。因此,如何募集到更多肌衛(wèi)星細(xì)胞參與調(diào)節(jié)骨骼肌再生修復(fù),減少肌肉組織血腫和纖維瘢痕形成,提高骨骼肌損傷的恢復(fù)質(zhì)量值得關(guān)注。

    骨骼肌成肌分化抗原(myogenic differentiation an?tigen,MyoD)屬于肌源性調(diào)節(jié)因子(MRFs)蛋白家族,對(duì)調(diào)節(jié)動(dòng)物的肌肉分化起著重要作用[31]。在正常靜止?fàn)顟B(tài)的衛(wèi)星細(xì)胞中,MyoD 的表達(dá)基本上無(wú)法檢測(cè)到,而當(dāng)處于運(yùn)動(dòng)或肌肉損傷狀態(tài)時(shí),MyoD的表達(dá)會(huì)被激活[32]。研究證實(shí)[33],當(dāng)骨骼肌無(wú)損傷狀態(tài)時(shí)MyoD 陽(yáng)性細(xì)胞核位于肌細(xì)胞邊緣,當(dāng)損傷后,其主要在細(xì)胞外基質(zhì)中表達(dá)并且逐漸聚集于受損骨骼肌纖維和新生肌纖維周?chē)?。劉通[34]在體外分離培養(yǎng)多裂肌衛(wèi)星細(xì)胞并用電針血清干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針血清組PI3K、AKT、mTOR的表達(dá)水平均高于正常組,應(yīng)用PI3K抑制劑LY294002后,抑制劑組的指標(biāo)表達(dá)明顯降低,并且MyoD 的表達(dá)也明顯低于電針血清組。因此可以得出結(jié)論,電針可促進(jìn)MSCs 的增殖,在細(xì)胞周期的G1/S 期時(shí)PI3K 磷酸化激活p-AKT(Ser473),可進(jìn)一步引起mTOR 的磷酸化,促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與成肌分化。

    Ding 等[35]研究原代培養(yǎng)頦舌肌成肌細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下的氧化損傷和細(xì)胞凋亡,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低氧狀態(tài)下24 h、48 h 時(shí),PI3K、AKT 表達(dá)水平顯著下降,應(yīng)用染料木素(一種植物激素)后能部分保護(hù)成肌細(xì)胞不受缺氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷,并且此種保護(hù)作用是通過(guò)染料木素激活PI3K/AKT 信號(hào)通路調(diào)控B 淋巴細(xì)胞瘤-2(B cell lymphoma-2,Bcl-2)基因、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)介導(dǎo)的。另有研究[20]發(fā)現(xiàn),PI3K/AKT 通路參與周期性張應(yīng)力誘導(dǎo)的成肌細(xì)胞凋亡,研究應(yīng)用PI3K 抑制劑LY294002 通過(guò)Hoechst33258 熒光染色觀(guān)察成肌細(xì)胞凋亡,結(jié)果發(fā)現(xiàn)施加相同的周期性張應(yīng)力時(shí),抑制劑組成肌細(xì)胞比相同時(shí)間下未加抑制劑組的凋亡細(xì)胞數(shù)目增多,即PI3K/AKT通路能夠拮抗細(xì)胞凋亡。正常條件下,磷酸化的AKT 可以與下游底物糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)結(jié)合,使GSK3β磷酸化失活,滅活的GSK3β與肌核生長(zhǎng)以及生肌細(xì)胞分化相關(guān)聯(lián),促進(jìn)生肌細(xì)胞增殖分化[36],因此PI3K/AKT 信號(hào)通路可能具有抑制成肌細(xì)胞凋亡的作用。

    4 PI3K/AKT 信號(hào)通路對(duì)骨骼肌再生的影響

    當(dāng)骨骼肌發(fā)生損傷時(shí),PI3K/AKT 信號(hào)通路的蛋白表達(dá)水平會(huì)發(fā)生變化。有研究[5]顯示,通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT/mTOR 通路能夠促進(jìn)肌生成,PI3K 蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)后激活A(yù)KT,AKT對(duì)下游mTOR產(chǎn)生調(diào)控作用,并作為介質(zhì)調(diào)控多種細(xì)胞生長(zhǎng)和存活過(guò)程,從而使PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路及相關(guān)生物學(xué)功能更加活躍[37]。Matheny 等[38]將鋼探針置于小鼠脛骨前肌腹部,冷卻至-79℃,持續(xù)5 s或10 s至肌肉損傷,結(jié)果發(fā)現(xiàn),無(wú)論是5 s 還是10 s 損傷,胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、PI3K、AKT的表達(dá)均明顯高于未損傷對(duì)照肌,且10 s 損傷組檢測(cè)指標(biāo)的表達(dá)明顯高于5 s 損傷組。即在小鼠骨骼肌損傷早期肌肉再生過(guò)程中,IGF/PI3K/AKT 通路部分組分的轉(zhuǎn)錄表達(dá)會(huì)被激活而表達(dá)升高,表達(dá)程度與損傷程度有關(guān)。

    應(yīng)用干預(yù)措施治療骨骼肌損傷時(shí),PI3K/AKT 信號(hào)通路蛋白表達(dá)會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化,且變化趨勢(shì)與骨骼肌損傷修復(fù)的趨勢(shì)相一致。張安寧等[39]研究應(yīng)用West?ern blot方法比較正常組和損傷組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的PI3K、AKT、mTOR、p-AKT(Ser473)和p-mTOR(Ser2448)的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)損傷組出現(xiàn)了表達(dá)水平先升高后降低的趨勢(shì),并且各項(xiàng)指標(biāo)于損傷后5 d 達(dá)高峰。應(yīng)用RT-PCR 觀(guān)察發(fā)現(xiàn),MyoD 和肌細(xì)胞生成素(myo?genin,MyoG)等促進(jìn)成肌作用的指標(biāo)也呈現(xiàn)先升高再下降的趨勢(shì),于損傷后3 d達(dá)高峰。并且HE染色可觀(guān)察到損傷后3 d和5 d時(shí),已出現(xiàn)新生的肌衛(wèi)星細(xì)胞和肌管,表明PI3K/AKT信號(hào)通路的表達(dá)水平變化與骨骼肌損傷修復(fù)情況變化趨勢(shì)一致,在時(shí)間上存在一定的相關(guān)性,即該通路能夠在一定程度上調(diào)節(jié)MSCs的增殖分化。有研究[3,40]顯示,失神經(jīng)骨骼肌萎縮大鼠通過(guò)電針治療后其PI3K蛋白的表達(dá)上調(diào),電針組與對(duì)照組相比PI3K、AKT 以及mTOR 基因轉(zhuǎn)錄水平顯著升高,磷酸化后的AKT 促進(jìn)mTOR 表達(dá)增加,其可能通過(guò)調(diào)控p70S 激酶(p70S6K)[3]促進(jìn)MSCs 增殖、蛋白合成、肌肉肥大。

    PI3K/AKT 通路不僅能夠促進(jìn)骨骼肌相關(guān)蛋白合成,還能抑制肌蛋白降解,對(duì)骨骼肌線(xiàn)粒體起到保護(hù)作用。Zhang 等[41]研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用藥物治療骨骼肌萎縮,能夠提高PI3K、AKT以及mTOR的磷酸化水平,并且能夠促進(jìn)C2C12 細(xì)胞PI3K/AKT 信號(hào)通路中蛋白的表達(dá)。當(dāng)應(yīng)用PI3K抑制劑作用于p110催化亞基時(shí),可以在體內(nèi)和體外消除藥物的作用,說(shuō)明骨骼肌萎縮的修復(fù)可能與PI3K/AKT 信號(hào)通路有關(guān)。有研究[42]闡述磷酸化的AKT 能夠抑制泛素蛋白連接酶E3s(ubiquitinligase enzymes E3s)的合成,對(duì)肌蛋白的降解起到阻礙作用,從而延緩肌肉萎縮進(jìn)程。Zhuang等[43]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷顯著增加AKT2 和Nrf2 mRNA 的表達(dá),促進(jìn)AKT 磷酸化,誘導(dǎo)Nrf2 核易位,上調(diào)抗氧化酶表達(dá),增加了骨骼肌超氧化物歧化酶活性。劉紹東等[44]設(shè)置正常組、力竭運(yùn)動(dòng)組和有氧運(yùn)動(dòng)組研究有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌線(xiàn)粒體的影響,結(jié)果顯示,與一次性力竭組相比,有氧耐力訓(xùn)練組大鼠的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo?protinase,MMP)、琥珀酸脫氫酶(succinate dehydroge?nase,SDH)和環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)活性水平、磷酸化PI3K 和磷酸化AKT 蛋白水平均顯著升高,表明有氧耐力訓(xùn)練可以提高大鼠抵抗骨骼肌線(xiàn)粒體損傷的能力,對(duì)骨骼肌線(xiàn)粒體具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與活化PI3K/AKT信號(hào)通路有關(guān)。

    5 小結(jié)

    PI3K/AKT 信號(hào)通路對(duì)促進(jìn)骨骼肌再生有重要作用:上調(diào)信號(hào)通路的蛋白表達(dá),誘導(dǎo)通路磷酸化,促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖分化,抑制凋亡。PI3K/AKT 信號(hào)通路對(duì)骨骼肌再生的調(diào)控機(jī)制復(fù)雜,尚需要更多深入研究。

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