替格瑞洛、肝素鈉聯(lián)合瑞替普酶在急性ST段抬高型心肌梗死中的應(yīng)用

劉麗萍 張福生

江西省瑞金市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西瑞金 342500

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是指持續(xù)超過20 min 缺血性胸痛，伴有血清心肌壞死標(biāo)志物濃度升高、心電圖提升相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，壓榨性胸痛、出汗、恐懼等是STEMI 的主要臨床癥狀，發(fā)病后如若不能給予及時(shí)有效治療，將會(huì)引起諸多嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者生命安全[1]。盡快恢復(fù)心肌血液灌流、挽救瀕死心肌、縮小心肌缺血范圍以及維持和改善心功能是臨床治療本病的原則，研究發(fā)現(xiàn)，硫酸氫氯吡格雷片、尿激酶雖然也可以用于溶栓治療，但效果不是非常理想，而替格瑞洛、肝素鈉聯(lián)合瑞替普酶在STEMI 中的應(yīng)用價(jià)值理想[2]，因此，本研究選取瑞金市人民醫(yī)院收治的82例STEMI患者作為研究對(duì)象，予以分組后分別采取不同藥物組合方式治療，比較應(yīng)用價(jià)值、安全性，旨在為臨床治療STEMI 提供參考，并以此來進(jìn)一步提高患者的臨床受益，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月～2019年9月瑞金市人民醫(yī)院收治的82例STEMI患者作為研究對(duì)象，按照“奇偶數(shù)字表”的方法將其分為對(duì)比組（41例）與研究組（41例）。對(duì)比組中，男22例，女19例；年齡30～73歲，平均（58.5±6.9）歲。研究組中，男21例，女20例；年齡31～74歲，平均（59.1±7.2）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)瑞金市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者全部符合STEMI 診斷指南與標(biāo)準(zhǔn)[3]；②發(fā)病時(shí)間在12 h 以內(nèi)者；③患者及其家屬均為自愿參加研究，且主動(dòng)簽訂研究協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所選藥物過敏者；②既往存在腦出血、未知原因卒中者；③6個(gè)月內(nèi)存在缺血性腦血管意外者；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)損傷、合并動(dòng)靜脈畸形或者腫瘤者；⑤近30 d 內(nèi)有活動(dòng)性出血、做過外科手術(shù)者；⑥有出血性疾病或者出血傾向者；⑦懷疑、確定存在主動(dòng)脈夾層者；⑧24 h 內(nèi)進(jìn)行過肝臟活檢、腰椎穿刺者；⑨年齡超過75歲者；⑩拒絕接受溶栓治療者。

1.2 方法

兩組患者均于確診后10 min 內(nèi)即刻給予拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20160684，生產(chǎn)批號(hào)：BJ48070），首次負(fù)荷劑量300 mg，嚼服，維持劑量75～100 mg，每天1次。

對(duì)比組患者采取硫酸氫氯吡格雷片、尿激酶治療。治療過程：硫酸氫氯吡格雷片[法國(guó)Sanofi Clir SNC賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，生產(chǎn)批號(hào)：9A510]，首次負(fù)荷劑量300 mg，維持劑量75 mg，每天1次；尿激酶（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021792，生產(chǎn)批號(hào)：22619030-2），取150萬U 單位尿激酶與100 mL 氯化鈉注射液（湖南康源制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字19070805C05，生產(chǎn)批號(hào)：E19070204）配制，30 min 內(nèi)靜脈滴注。

研究組患者采取替格瑞洛、肝素鈉聯(lián)合瑞替普酶治療，治療過程：普通肝素（常州千紅生化制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022088，生產(chǎn)批號(hào)：151906043A），首次負(fù)荷劑量4000 U（50～70 U/kg），靜脈注射，維持劑量12 U/（kg·h），靜脈滴注，治療過程中監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）或激活全血凝固時(shí)間（ACT）至對(duì)照值的1.5～2.0倍，APTT 范圍50～70 s，維持48 h左右；替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171077），首次負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，每天2次；瑞替普酶（華潤(rùn)昂德生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20070023，生產(chǎn)批號(hào)：201809006），首次負(fù)荷劑量1000萬U（18 mg），靜脈注射，30 min后重復(fù)給藥1次，每次緩慢推注2 min 左右。

兩組患者在溶栓治療后加強(qiáng)監(jiān)測(cè)生命體征，給予β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察與分析兩組患者溶栓開始后不同時(shí)間的血管再通率、住院期間不良出血事件及心血管不良事件發(fā)生情況。

血管再通率分別在溶栓后60、90、120 min 三個(gè)時(shí)間段內(nèi)判定，血管再通判定指標(biāo)：①胸痛癥狀明顯緩解；②抬高的ST段回落＞50%；③心肌肌鈣蛋白峰值、磷酸肌酸激酶同工酶峰值提前顯著，前者為發(fā)病前12 h 內(nèi)，后者為發(fā)病前14 h 內(nèi)。符合上述條件2條及以上，判定為血管再通[4]。

住院期間不良出血事件包括牙齦出血、皮下出血、消化道出血。

住院期間心血管不良事件包括再發(fā)心絞痛、心力衰竭、心源性死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者溶栓開始后不同時(shí)間血管再通率的比較

研究組患者溶栓開始后60、90、120 min 的血管再通率均高于對(duì)比組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組患者住院期間不良出血事件發(fā)生情況的比較

研究組患者的不良出血事件總發(fā)生率為12.20%，低于對(duì)比組的31.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者溶栓開始后不同時(shí)間血管再通率的比較[n（%）]

表2 兩組患者住院期間不良出血事件發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.3 兩組患者住院期間心血管不良事件發(fā)生情況的比較

研究組患者住院期間的心血管不良事件總發(fā)生率為12.20%，低于對(duì)比組的36.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者住院期間心血管不良事件發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

STEMI 具有較高的致殘率和致死率，冠脈斑塊損傷誘發(fā)急性閉塞性血栓是本病的病理基礎(chǔ)，大部分患者在發(fā)病前幾日會(huì)出現(xiàn)乏力、胸部不適、心悸煩躁等前驅(qū)癥狀[5]。發(fā)病后，機(jī)體血清酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌紅蛋白、血清游離脂肪酸等會(huì)顯著增高，造成血小板聚集，形成血栓，導(dǎo)致心肌壞死[6]?，F(xiàn)階段，恢復(fù)心肌再灌注的有效方法為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），但是，在實(shí)際臨床治療中會(huì)受到醫(yī)院的醫(yī)療條件、技術(shù)能力的制約，因此，無法在就診患者較多的基層醫(yī)院進(jìn)行推廣與應(yīng)用[7]。參照STEMI 救治現(xiàn)狀分析，如果患者不能在120 min 內(nèi)行直接PCI 開通梗死血管，早期溶栓結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)PCI 是當(dāng)下首選且有效的STEMI救治策略[8]。通常情況下，STEMI 發(fā)病2 h 內(nèi)采取溶栓方式治療，其效果與直接PCI 具有可比性，但是，如果不能在120 min 內(nèi)行直接PCI 開通梗死血管，需要在發(fā)病30 min 內(nèi)實(shí)施靜脈溶栓以及院前溶栓，能夠有效改善臨床癥狀，控制與減少心肌壞死[9]。

硫酸氫氯吡格雷片是一種P2Y12 受體抑制劑，也是前體藥物，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體以后，不僅能夠干擾二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板的活化，抑制血小板聚集，還可以經(jīng)代謝形成活性代謝物，與P2Y12 受體發(fā)生不可逆結(jié)合[10]。尿激酶一般是由健康人尿中分離獲得，也可以在腎組織中培養(yǎng)，是一種非特異性纖溶酶原激活劑，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體，主要作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，降解纖維蛋白質(zhì)、凝血因子，發(fā)揮溶栓作用，但是，其對(duì)纖維蛋白不具有選擇性和抗原性，血管再通率與特異性纖溶酶原激活劑相比較低，而且還會(huì)引起出血情況，所以，首選特異性纖溶酶原激活劑[11]。替格瑞洛是一種新型P2Y12 受體拮抗劑，具有直接作用、起效迅速、可逆結(jié)合等諸多特點(diǎn)，與硫酸氫氯吡格雷片相比，作用更快速、直接，且強(qiáng)效，另外，其還不會(huì)受到細(xì)胞色素P450 2C19 等的影響[12]。肝素能夠抑制凝血酶，可以即刻、快速作用于凝血瀑布的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮阻斷作用，進(jìn)而控制血栓的形成與發(fā)展，幫助血管再通或再灌注，減少心肌總?cè)毖獣r(shí)間，所以，肝素是溶栓或PCI 治療中的基礎(chǔ)，同時(shí)也是關(guān)鍵所[13-14]。瑞替普酶為第三代溶栓藥物，是特異性纖維酶原激酶的衍生物，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體以后，有助于有活性纖溶蛋白溶解酶的激活，中度消耗纖維蛋白原，從而發(fā)揮溶栓效果，另外，該藥物半衰期較長(zhǎng)（半衰期15～18 min），能夠與栓塞部位纖維蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，提高纖維蛋白降解速度，促進(jìn)血管再通，除此之外，其還可以改善心功能[15-16]，減少心力衰竭和心源性死亡等心血管不良事件的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者溶栓開始后60、90、120 min 的血管再通率全部高于對(duì)比組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者的不良出血事件總發(fā)生率低于對(duì)比組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者的心血管不良事件總發(fā)生率為12.20%，低于對(duì)比組的36.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示替格瑞洛聯(lián)合肝素、瑞替普酶治療STEMI 的臨床療效和安全性比硫酸氫氯吡格雷片、尿激酶治療的更加理想，分析原因在于硫酸氫氯吡格雷片和替格瑞洛雖然同屬于P2Y12 受體抑制劑，但是，替格瑞洛為非前體藥物，可以直接作用于二磷酸腺苷受體，直接、迅速有效達(dá)到有效血藥濃度，血小板抑制作用更好，瑞替普酶屬于特異性纖溶酶原激活劑，能夠選擇性作用于纖溶酶原，溶栓治療血管再通率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于尿激酶，另外，加之其對(duì)全身性纖溶活性影響不大，其所導(dǎo)致的出血事件、死亡情況及心絞痛、心源性死亡和心力衰竭等心血管不良事件的發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于尿激酶。需要注意的是，溶栓是STEMI 再灌注治療的開始，因此，在溶栓后2～24 h 內(nèi)需要盡快將患者轉(zhuǎn)運(yùn)至上級(jí)PCI 醫(yī)院，采取PCI 或者冠狀動(dòng)脈造影，提高血管再通、心肌灌注水平，如果溶栓效果不理想，應(yīng)及時(shí)行補(bǔ)救性PCI，完善、提高、以及鞏固STEMI 再灌注治療的效果。

綜上所述，給予STEMI患者替格瑞洛、肝素鈉聯(lián)合瑞替普酶治療，有助于提高溶栓后不同時(shí)間段內(nèi)的血管再通率，降低不良事件發(fā)生率，具有較高的應(yīng)用價(jià)值和安全性。