替諾福韋與恩替卡韋治療干擾素效果不佳的乙肝病毒陽性慢性肝炎效果對(duì)比

湯茂剛，湯景山

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬沭陽醫(yī)院感染科，江蘇 沭陽 223600

乙肝病毒（HBV）感染是引起肝癌、肝硬化、慢性肝炎的的一個(gè)主要因素。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全世界攜帶乙肝病毒者約有3.5億，我國每年約30萬慢性HBV感染者死于乙肝肝硬化、肝癌等肝臟疾?。?］。目前臨床治療慢性肝炎的抗病毒藥物為干擾素和核苷/核苷酸類似物（NA），乙肝病毒對(duì)干擾素產(chǎn)生耐藥后治療效果不佳。而替諾福韋、恩替卡韋作為臨床慢性乙肝抗病毒一線藥物，皆具有抗病毒作用快速、強(qiáng)效，病毒耐藥率低的特點(diǎn)［2-3］。本研究對(duì)兩種藥物治療干擾素效果不佳的HBV陽性慢性肝炎效果進(jìn)行探討，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州醫(yī)科大學(xué)附屬沭陽醫(yī)院于2016年1月—2020年1月收治的干擾素效果不佳的乙肝病毒陽性慢性肝炎患者100例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為替諾福韋組和恩替卡韋組，各50例。替諾福韋組男26例，女24例，年齡28～66歲，平均年齡（49.2±7.4）歲；恩替卡韋組男27例，女23例，年齡26～67歲，平均年齡（49.1±7.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南》［4］中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)干擾素耐藥；年齡20～70歲；簽署研究知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：肝細(xì)胞癌、自身免疫性肝炎患者；患嚴(yán)重原發(fā)性疾病；丙型肝炎病毒感染；精神疾病或認(rèn)知障礙；臨床資料缺失；中途退出。兩組患者年齡、性別等基礎(chǔ)資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組HBV陽性慢性肝炎患者均在干擾素（Peg-IFNα-2a）治療效果不佳后使用替諾福韋或恩替卡韋治療。替諾福韋組：給予患者替諾福韋脂片口服，（葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153090，規(guī)格300 mg/片），300 mg/次，1次/d。恩替卡韋組：給予患者恩替卡韋膠囊口服（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格0.5 mg/粒），0.5 mg/次，1次/d，兩組均治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者治療24周的療效對(duì)比，根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］分為顯效（肝功能正常，纖維化指標(biāo)、臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)）、有效（肝功能得到改善，纖維化指標(biāo)、臨床癥狀好轉(zhuǎn)）、無效（患者癥狀、體征無明顯改善甚至加重）；兩組患者治療24周后，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)乙肝病毒e抗原（HBeAg）、e抗體（抗-HBe）水平，陰性：HBeAg0～1lgs/co，陽性：抗-HBe＞1lgs/co，血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg陰性伴抗-HBe陽性；采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)儀檢測(cè)HBV DNA水平；陰性：HBV DNA＜500拷貝/ml；使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽紅素（TRil）、丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST），比較兩組患者治療前、治療24周IV型膠原（CIV）、III型前膠原（PCIII）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸酶（HA），觀察肝功能改善情況；比較兩組治療前、治療24周肝纖維化指標(biāo)變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 21.0軟件，肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)等計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；療效等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效對(duì)比

替諾福韋組總有效率98.0%，恩替卡韋組總有效率96.0%，兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組療效對(duì)比

2.2 兩組患者治療24周后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較

治療24周后，兩組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），恩替卡韋組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低于替諾福韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療24周后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較 例（%）

2.3 兩組患者治療前、治療24周肝功能改善情況對(duì)比

兩組患者治療前肝功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療24周兩組ALT、AST、TRil均降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前、治療24周肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組患者治療前、治療24周肝功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

組別替諾福韋組（n=50）恩替卡韋組（n=50）ALT（U/L）AST（U/L） TRil（μmol/L）χ2P治療前220.7±61.5 221.4±59.1 0.058 0.954治療24周66.5±31.6 71.2±30.8 0.753 0.453治療前203.1±24.8 207.3±48.0 0.550 0.584治療24周41.9±20.6 43.1±19.5 0.299 0.765治療前135.1±7.8 136.0±7.6 0.584 0.560治療24周17.8±7.2 19.4±6.9 1.134 0.259

2.4 兩組治療前、治療24周肝纖維化指標(biāo)變化比較

兩組治療前肝纖維化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療24周兩組肝纖維化指標(biāo)均降低，恩替卡韋組肝纖維化指標(biāo)高于替諾福韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前、治療24周肝纖維化指標(biāo)變化比較（μg/L，±s）

表4 兩組治療前、治療24周肝纖維化指標(biāo)變化比較（μg/L，±s）

注：與治療前比較a P＜0.05，治療24周與恩替卡韋組比較b P＜0.05

替諾福韋組（n=50）恩替卡韋組（n=50）治療前治療24周治療前治療24周165.4±54.3 94.6±22.4ab 165.9±48.7 112.7±30.6a 186.4±41.6 106.3±27.5ab 185.5±39.4 124.3±37.1a 153.3±17.5 84.6±18.0ab 154.2±19.4 105.6±18.7a 239.5±43.6 104.9±47.1ab 240.3±41.8 144.5±46.3a

3 討論

慢性乙肝在臨床很常見，在長時(shí)間發(fā)展過程中很容易出現(xiàn)肝纖維化現(xiàn)象，嚴(yán)重者發(fā)展為肝衰竭，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及危害患者生命健康［6］。HBV感染具有廣泛流行性和嚴(yán)重危害性的特點(diǎn)，所有慢性HBV感染符合抗病毒指標(biāo)患者均要接受長期的抗HBV治療，干擾素是臨床治療慢性乙肝患者的藥物之一，長期的治療過程中病毒往往會(huì)產(chǎn)生耐藥性，隨著各種抗病毒藥物投入臨床使用，各種藥物出現(xiàn)不同程度的耐藥性，耐藥問題變得越來越嚴(yán)峻，替諾福韋與恩替卡韋在治療干擾素效果不佳的乙肝病毒陽性慢性肝炎患者中有顯著療效［7］。據(jù)研究資料表明，經(jīng)替諾福韋和恩替卡韋治療的患者5年耐藥率僅為0.7%和1.2%，大部分乙型慢性肝炎經(jīng)替諾福韋或恩替卡韋治療后肝纖維化等癥狀都得到明顯改善，目前在臨床上已作為慢性乙肝抗病毒治療的一線藥物及其它抗病毒藥物治療耐藥后的補(bǔ)救藥物［8］。

替諾福韋的有效成分為替諾福韋雙磷酸鹽，作用機(jī)制是通過與天然脫氧核糖底物結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒聚合酶，使病毒DNA合成受阻，達(dá)到抑制病毒繁殖的目的，因其顯著的抗病毒作用和低耐藥率，成為治療乙型慢性肝炎的一線藥物［9］。恩替卡韋能顯著抑制病毒復(fù)制，抑制HBV引發(fā)的負(fù)鏈反應(yīng)，快速激活磷酸化的細(xì)胞代謝產(chǎn)物，這些是恩替卡韋能抗病毒強(qiáng)效性的主要原因，且其具有很高的耐藥屏障，耐藥基因突變率低，長療程的恩替卡韋治療能使血清ALT、AST、TRil等指標(biāo)維持在正常范圍內(nèi)，顯著改善肝功能［10］。本研究結(jié)果顯示治療24周兩組ALT、AST、TRil均降低，兩組肝纖維化指標(biāo)均降低，說明兩種藥在治療乙型慢性肝炎中均有顯著作用，但替諾福韋治療后肝纖維化指標(biāo)更優(yōu)。兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無顯著差異，表明兩組抑制HBV DNA復(fù)制作用相似，均有顯著的抗病毒效果。恩替卡韋組HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低于替諾福韋組，說明替諾福韋持續(xù)抑制病毒復(fù)制的能力更強(qiáng)，免疫學(xué)控制較好，患者預(yù)后效果更佳。

綜上，替諾福韋和恩替卡韋治療乙型慢性肝炎均有較強(qiáng)的抗病毒作用，耐藥率低，替諾福韋HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高，治療后肝纖維化指標(biāo)優(yōu)于恩替卡韋，療效更好。