轉氨酶在杜氏肌營養(yǎng)不良中的診斷價值*

羅智強，廖建湘

深圳市兒童醫(yī)院神經內科，廣東，深圳 518000

杜氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種伴X連鎖隱性遺傳的罕見神經肌肉病。DMD的突出特征為逐漸進展的肌無力及肌萎縮，最后完全失去運動功能。自然病程下10歲左右失去獨走的能力，大部分20歲前后因呼吸循環(huán)功能衰竭而死亡。雖然目前對DMD無根治辦法，但疾病早期聯合治療可以明顯改善預后，延緩疾病進展、延長獨走時間、改善心肺功能，進而延長DMD患兒的壽命。然而，DMD患兒早期通常隱匿發(fā)病，3～5歲后才逐漸出現肌無力和運動功能障礙，時常被漏診，錯過早期治療的時機。因此，疾病早期識別DMD并盡早確診、避免漏診對其預后尤為重要。本研究擬對收集的70例DMD患兒的首次至神經專科就診的原因及其轉氨酶異常特點進行分析總結，以幫助臨床醫(yī)生對該病的早期識別，避免漏診或誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集于2015年1月—2019年11月在深圳市兒童醫(yī)院神經?？谱≡旱拇_診為DMD患兒70例，所有病例均通過DMD基因、肌活檢等檢測確診為DMD。70例患兒均為男性，首次至神經專科就診年齡為0.4歲～8歲、平均年齡（3.0±1.8）歲。將上述70例DMD患兒歸為患病組。此外，收集同期兒?？平】刁w檢兒童70例，亦均為男性，年齡0.5～7.6歲、平均（2.9±1.7）歲。兩組均為男性，年齡對比亦無明顯差異（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 收集整理兩組外周血ALT和AST的首次就診時的檢測值，并比較兩組間的區(qū)別及特點。

1.2.2 分析總結患病組70例DMD患兒首次至神經?？凭驮\的原因。

1.3 統(tǒng)計學方法

數據采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血ALT和AST的檢測值比較

兩組外周血ALT和AST的首次就診時的檢測值對比可見，患病組外周血ALT的檢測值顯著高于健康組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；患病組外周血AST的檢測值亦明顯高于健康組，差異亦有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組外周血ALT和AST的檢測值比較（IU/L）

2.2 兩組外周血ALT和AST的檢測值分布特點

患病組的谷丙和谷草轉氨酶均顯著升高，谷丙轉氨酶升高多達322～411 IU/之間，即正常上限值的8.0～10.3倍；谷草轉氨酶升高多至328～423 IU/L之間，即正常上限值的8.2～10.5倍。而健康組外周血ALT和AST的檢測值均在正常范圍內，見表2。

表2 兩組外周血ALT和AST的檢測值分布特點（IU/L）

2.3 患病組首次至神經專科就診原因

70例DMD患兒中，因“發(fā)現轉氨酶升高”首次至神經?？凭驮\的有33例，占比約47.1%，其中因入托兒所或者幼兒園常規(guī)體檢發(fā)現轉氨酶顯著升高的有25例，8例因支氣管炎、肺炎或腹瀉病等常見病就診當地醫(yī)院發(fā)現轉氨酶顯著升高而前來神經專科就診。因“發(fā)現肌酶升高”首次就診神經專科的有25例，其中11例因病毒性上呼吸道感染、9例因胃炎、5例因疝氣、外傷等手術就診時發(fā)現肌酶明顯升高。因“肌無力”首次來神經?？凭驮\的僅12例。

3 討論

DMD是一種罕見的伴X染色體連鎖的隱性遺傳性神經肌肉病，發(fā)病率在四千分之一到五千分之一的活產男性嬰兒［1］。故男性患病為主，本組研究中，70例DMD患兒也均為男性。DMD是一種預后嚴重不良，以進展性肌萎縮和肌無力為突出特點，其運動功能和心肺功能等亦進行性衰退，自然病程下10歲前后不能獨自行走、20歲前后死于心肺功能衰竭［2］。然而目前為此醫(yī)學上尚未有一種徹底治愈該病的方法。DMD是一種反復肌肉變性和壞死、肌纖維萎縮的進展性疾病，疾病早期尚存有較多未變性壞死的肌細胞，這個時期予以激素、干細胞移植、肌肉保護劑等多種聯合治療可以保護尚未變性的肌細胞，可以明顯延緩肌肉病理進展、延緩肌無力和肌萎縮進展，進而提高DMD患兒的生活質量和遠期壽命［3］。國外有一項對糖皮質激素治療DMD的長期隨訪研究發(fā)現，即使在疾病早期單用糖皮質激素治療，都可以使DMD患兒獨走時間延長6～8年［4］。在疾病早期進行基因治療能顯著改善預后，促進肌肉再生、顯著減少壞死及纖維化［5］。因此，早期確診和早期干預治療是對DMD患兒的預后尤為重要。

DMD通常起病隱匿，患兒早期多沒有明顯的肌無力癥狀，如爬樓梯困難、蹲下起立困難等，部分患兒可能存在走路不穩(wěn)或者走路延遲，通常也不容易引起家長和臨床醫(yī)生的警惕，常被漏診［6］。本研究中，70例DMD患兒因肌無力首次至神經?？凭驮\的也僅12例，占比不到五分之一，其余因兒科常見病就診或體檢偶然發(fā)現轉氨酶或肌酶顯著異常而至神經專科就診，即絕大數DMD患兒早期無明顯肌無力癥狀。因此，能在疾病早期甄別出這類無典型肌無力癥狀的DMD患兒，使得他們在疾病早期被確診及接受治療，可以顯著提升總體DMD患兒群體的生活質量和遠期壽命。

AST和ALT是一類存在于人體細胞內的重要的生化反應催化酶，主要是催化氨基酸與酮酸之間氨基轉移的生化反應。正常生理狀態(tài)下，機體細胞會漏出少量的AST和ALT，其外周血檢測值通常在40 IU/L以內。本研究中，健康組選取的70例男性兒童的血清AST和ALT的檢測值亦均低于40 IU/L。但在病理狀態(tài)下，細胞膜失去穩(wěn)定性、細胞變性壞死，胞內大量轉氨酶會釋放至外周血，導致外周血轉氨酶檢測值顯著升高。不同組織細胞因功能不同其轉氨酶含量不盡相同，在能量需求旺盛和代謝活躍的組織細胞內含量較高，比如肝細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞等。DMD致病的分子機制是因DMD基因突變導致肌細胞的抗肌萎縮蛋白缺失或功能異常［7］?？辜∥s蛋白是肌細胞膜骨架蛋白重要組成部分，其作用是維護肌細胞膜的穩(wěn)定和功能。肌細胞膜因主要的骨架蛋白缺失或功能異常，其膜穩(wěn)定性不能維持導致大量肌細胞變性、壞死，肌細胞裂解后其胞內的AST和ALT亦被大量釋放至外周血。有文獻報道，DMD患兒外周血AST和ALT的檢測值顯著高于正常兒童［8］。本研究中，70例DMD患兒的外周血AST和ALT的檢測值亦顯著高于健康組，而且近半數也是因發(fā)現顯著升高的轉氨酶而至神經?？凭驮\進而被確診為DMD。賀影忠等分析97例杜氏肌營養(yǎng)不良患兒臨床血生化特點發(fā)現，DMD患兒ALT、AST均顯著升高達正常上限值的數倍至十余倍不等［7］。本研究中的70例DMD患兒的ALT、AST升高也多在正常上限值的數倍至十倍以上，與同行研究基本一致。

在臨床工作中，轉氨酶通常被認為是肝細胞損傷的標志性生化指標，其異常升高常被認為是肝病或肝炎。因此，在未出現肌無力癥狀的疾病早期，DMD患兒容易被誤診為肝炎或肝病。國內亦有不少文獻報道DMD患兒常被誤診為肝炎或肝病［6，9-10］?？梢?，仍舊有不少臨床醫(yī)生不能在疾病早期識別DMD，使得這部分患兒失去早期治療機會，其預后也會嚴重不良。但DMD患兒通常無病毒性肝炎的證據，而且降酶護肝治療也不能使轉氨酶有明顯下降［9］。因此，在診療工作中遇到轉氨酶升高數倍甚至十倍以上，而無病毒性肝炎、肝病等證據，或者降肝酶藥物、護肝藥物治療無效者，應高度懷疑為DMD。

肝功能不僅是入托兒所和幼稚園體檢或兒童常規(guī)體檢的常查項目，也是兒童常見病住院常查項目。本研究中有25例是在入托兒所或入幼兒園前常規(guī)體檢發(fā)現轉氨酶升高至神經?？凭驮\而確診為DMD，是發(fā)現轉氨酶異常升高的主要途徑。因此，包括基層醫(yī)院或非神經專科在內的各類醫(yī)務工作者，都有可能遇到無肌無力癥狀但轉氨酶顯著升高至數倍甚至十倍以上的患兒，而病毒性肝炎等常見病因無法解釋，這類患兒應高度懷疑DMD，應建議其盡早行DMD基因、肌活檢等檢查確診［11］。

綜上所述，對于轉氨酶顯著升高達數倍甚至十倍以上而無肝炎、肝病證據的男性患兒，應高度懷疑DMD，盡快行DMD基因等檢查確診。雖然DMD目前無根治辦法，但早期治療可以明顯延緩疾病進展，改善生活質量和延長壽命。