2015—2019 年天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（事件）報(bào)告分析

劉 穎，王雨萍，白海蓬，宋立剛

（1.天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，天津 300191； 2.天津市兒童醫(yī)院，天津 300074； 3.天津市食品安全檢測(cè)技術(shù)研究院，天津 300308）

2019 年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)共收到藥品不良反應(yīng)（事件）報(bào)告（ADR 報(bào)告）151.4 萬份，其中≤14 歲兒童患者占10.2%［1］?！秶?guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》指出，ADR 報(bào)告范圍包括患者使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)且無法排除與藥品存在相關(guān)性的所有有害反應(yīng)，其中包括因藥品質(zhì)量問題引起的或者可能與超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等相關(guān)的有害反應(yīng)。兒童作為特殊用藥人群，組織器官及生理功能都還沒有發(fā)育成熟，對(duì)藥物更為敏感，耐受性較差，風(fēng)險(xiǎn)比成人更高，其用藥風(fēng)險(xiǎn)更需重點(diǎn)關(guān)注，特別是兒童新的和嚴(yán)重的ADR 需重點(diǎn)關(guān)注。本文對(duì)2015—2019 年天津市ADR 數(shù)據(jù)庫(kù)中醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的兒童新的和嚴(yán)重的ADR 報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)重點(diǎn)病例報(bào)告進(jìn)行分析，以期為臨床兒童用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2015—2019 年天津市ADR 數(shù)據(jù)庫(kù)中醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的≤14 歲兒童新的和嚴(yán)重的ADR 報(bào)告，且關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”、“很可能”和“肯定”的信息。

1.2 研究方法 對(duì)ADR 報(bào)告中報(bào)告類型、嚴(yán)重程度、患者年齡、體重、藥品通用名稱、劑型和ADR 名稱等內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。其中報(bào)告類型和嚴(yán)重程度依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》進(jìn)行判定。嚴(yán)重ADR 報(bào)告通過報(bào)告類型、不良反應(yīng)名稱和不良反應(yīng)過程描述等報(bào)告信息進(jìn)行判斷。新的ADR 報(bào)告通過比較報(bào)告信息與藥品說明書進(jìn)行判斷。超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)是將報(bào)告信息與該企業(yè)藥品說明書進(jìn)行對(duì)比，兩者不相符者判定為超說明書用藥。必要時(shí)通過查找文獻(xiàn)及咨詢臨床醫(yī)師或者藥師進(jìn)行綜合判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用Microsoft Excel 2016 軟件和手工檢索對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 2015—2019 年天津市ADR 數(shù)據(jù)庫(kù)共收到醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告的≤14 歲兒童ADR 報(bào)告984 份。其中新的或嚴(yán)重的97 份，共涉及可疑藥品103 例次，占全部?jī)和瘓?bào)告的9.86%。其中嚴(yán)重的37 份，新的一般的60 份。嚴(yán)重的報(bào)告中新的嚴(yán)重的6 份（16.22%）。2015—2019 年天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童ADR 報(bào)告情況見表1。

表1 天津市醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童不良反應(yīng)/事件報(bào)告情況

2.2 性別和年齡情況 在97 份新的/嚴(yán)重的報(bào)告中男性58 例（59.79%），女性39 例（40.21%），男女比例為1.49∶1。占比最高的為3～6 歲兒童29 例（29.90%），見表2。

表2 年齡與性別分布

2.3 藥品劑型和給藥途徑 97 份報(bào)告共涉及藥品103 例次，其中6 份報(bào)告每份涉及2 個(gè)藥品。見表3。

表3 藥品劑型和給藥途徑

2.4 藥品種類及分布情況 根據(jù)《新編藥物學(xué)》（第17版）的藥品分類方法進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，引起ADR 的藥品主要有11 類72 種，排在前3 位的是抗感染藥物25 例次（24.27%），中藥及其提取物24 例次（23.30%）和抗腫瘤藥物20 例次（19.42%），見表4。

2.5 ADR 累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn) 97 份報(bào)告中不良反應(yīng)表現(xiàn)累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)171 例次。其中排在前3 位的是消化系統(tǒng)40例次（23.39%），皮膚及其附件33 例次（19.30%）和全身性損害26 例次（15.20%），見表5。

續(xù)表4 藥品種類及主要藥品名稱

表5 ADR 累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.6 超藥品說明書使用情況 103 例次藥品中，超說明書使用的共計(jì)16 例次（15.53%）。其中超適應(yīng)人群12 例次（11.65%），超適應(yīng)證9 例次（8.73%），超劑量2例次（1.94%），見表6。

表6 超藥品說明書使用情況

3 討論

3.1 藥品劑型、給藥途徑 通過對(duì)97 份ADR 進(jìn)行分析顯示，引發(fā)兒童新的/嚴(yán)重ADR 的藥品中，靜脈滴注的注射劑占52.43%，遠(yuǎn)高于其他給藥途徑。與2019 年國(guó)家兒童藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，注射劑占比最高（77.6%）相一致。這可能與臨床上缺乏兒童適宜使用的滴劑、泡騰劑等劑型，從而注射劑應(yīng)用較多有關(guān)［2］。靜脈給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，血藥濃度迅速升高，造成危險(xiǎn)性也相對(duì)較高；輸液速度沒有掌握好，速度過快；配伍不當(dāng)；刺激性較強(qiáng)的藥物對(duì)血管的刺激性等都可能導(dǎo)致不良反應(yīng)增多。

3.2 藥品不良反應(yīng)與藥品種類 通過對(duì)藥品種類進(jìn)行分析顯示，引起ADR 最多的為抗感染藥物，涉及17 個(gè)品種。排在第一位的是注射用頭孢曲松鈉，共發(fā)生7 例ADR，表現(xiàn)分別為血管神經(jīng)性水腫2 例次，蕁麻疹2 例次，罕見的膽囊癥狀性頭孢曲松鈣鹽沉積和過敏樣反應(yīng)各1 例次，聲音嘶啞1 例次，血尿1 例次和血小板減少1 例次。頭孢曲松鈉引起ADR 報(bào)告較多可能與其為非限制使用抗菌藥物，每日1 次，使用方便有關(guān)。排在第二位的為注射用阿奇霉素引起2 例ADR。其中1 例兒童3 歲，因肺炎使用注射用阿奇霉素出現(xiàn)了面色蒼白、大汗、喘息和心跳加快等癥狀。使用的劑量為10 mg/kg，滴注的濃度為1 mg/ml。該兒童改用口服阿奇霉素后未發(fā)生類似癥狀，這可能與兒童當(dāng)時(shí)的感染狀態(tài)有關(guān)，也可能與注射液的滴速、pH 和微粒等有關(guān)。另1 例為6 歲兒童，因支氣管炎使用注射用阿奇霉素出現(xiàn)了嚴(yán)重的蕁麻疹。注射用阿奇霉素在我國(guó)兒科被廣泛應(yīng)用，但其說明書標(biāo)注在16 歲以下兒童和青少年中應(yīng)用的療效與安全性尚未證實(shí)，兒童使用存在一定風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于輕癥且需要使用阿奇霉素進(jìn)行治療時(shí)，推薦優(yōu)先選擇口服的給藥方式，口服給藥無創(chuàng)傷，具有更好的依從性和經(jīng)濟(jì)性，因此只有在病情嚴(yán)重或者胃腸道吸收發(fā)生障礙時(shí)考慮靜脈給藥，具體使用也可以參考《兒童阿奇霉素注射使用的快速建議指南》［3］。此外注射用頭孢唑肟鈉引起1 例兒童血尿、少尿，屬于新的嚴(yán)重的ADR。

排在第二位的是中藥及其提取物。近年來中藥使用越來越普遍，人們往往存在對(duì)中藥認(rèn)識(shí)的誤區(qū)，認(rèn)為中藥不良反應(yīng)少甚至沒有，而2019 年天津市ADR 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示藥品不良反應(yīng)報(bào)告中中藥品種占20.17%，中藥安全性問題同樣需要警戒。目前很多中藥說明書不完善，給用藥安全帶來隱患，亟待企業(yè)根據(jù)臨床證據(jù)完善、修訂藥品說明書。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2020 年4 月30 日發(fā)布了《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定（征求意見稿）》，明確規(guī)定中藥說明書【禁忌】【不良反應(yīng)】【注意事項(xiàng)】中任何一項(xiàng)在藥品上市五年后仍為“尚不明確”的，不予再注冊(cè)［4］。

排在第三位的藥品種類是抗腫瘤藥物，此類藥物毒性大，報(bào)告病例主要來源于本市一家血液病醫(yī)院。其中報(bào)告最多的為培門冬酶注射液7 例，引起嚴(yán)重的ADR包括過敏性休克和過敏樣反應(yīng)各2 例次、靜脈竇血栓和胰腺炎各1 例次；引起新的ADR 低血糖1 例次。另外是甲氨蝶呤注射液6 例，引起腎臟損害6 例次、血壓升高2 例次和腦白質(zhì)后部綜合癥1 例次。

3.3 累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn) 通過ADR 累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分析顯示排在首位的是消化系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、厭食、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高等。其中1 例新的嚴(yán)重的ADR 是利妥昔單抗引起的腸梗阻。該例兒童用利妥昔單抗治療肝移植術(shù)后出現(xiàn)的輕度急性排斥反應(yīng)，但該適應(yīng)證還沒有被我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)［5］，屬于超適應(yīng)證用藥。

排在第二位的是皮膚及其附件。皮膚是人體最大的器官有豐富的免疫細(xì)胞，當(dāng)某些藥物與體內(nèi)大分子結(jié)合時(shí)易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)。皮膚及其附件損害中最嚴(yán)重的1 例是注射用果糖引起的剝脫性皮炎（新的嚴(yán)重的ADR）。兒童用藥過程中出現(xiàn)全身風(fēng)團(tuán)樣皮疹伴瘙癢，后皮疹進(jìn)行性加重，面部、軀干及四肢出現(xiàn)紅斑、黏膜樣改變。經(jīng)停藥，對(duì)癥處理后風(fēng)團(tuán)樣皮疹消退，出現(xiàn)充血樣皮疹，皮膚反復(fù)脫屑、蛻皮，并且局部出現(xiàn)破潰和皸裂。持續(xù)治療1 月后仍未完全好轉(zhuǎn)。

排在第三位的是全身性損害，其中嚴(yán)重的主要為過敏性休克和過敏樣反應(yīng)。引起過敏性休克的藥物除前文提到的培門冬酶注射液外，還有注射用氫化可的松琥珀酸鈉引起1 例，注射用輔酶A 與三磷酸腺苷二鈉注射液合用引起1 例。其中1 例2 歲兒童，因支氣管肺炎使用注射用氫化可的松琥珀酸鈉，靜脈滴注過程中就出現(xiàn)了皮疹、面色蒼白、呼之不應(yīng)等過敏性休克癥狀。另外1 名1 歲兒童，因皰疹性咽頰炎靜脈滴注注射用輔酶A 與三磷酸腺苷二鈉注射液，5 min 后出現(xiàn)顏面部及周身青紫、面部發(fā)紺、血壓降低和呼吸困難等癥狀（新的嚴(yán)重的ADR），屬于超適應(yīng)證和超適應(yīng)人群用藥。

3.4 超說明書使用的情況 臨床上兒童超說明書使用藥品的現(xiàn)象較為普遍。通過對(duì)97 份ADR 報(bào)告進(jìn)行分析顯示，超說明書使用的占15.53%。

典型的是超適應(yīng)人群占11.65%，導(dǎo)致這種問題的原因主要是藥品上市前臨床試驗(yàn)一般不包括兒童，也缺乏法規(guī)和倫理規(guī)范的保障，兒童臨床研究資料不足，因此許多藥物說明書沒有標(biāo)明適用于兒童，也缺乏明確的兒童用法用量［6］。本文涉及的72 種藥品中，18 種藥品說明書沒有明確的兒童使用劑量，2 種藥品僅注明兒童酌減或遵醫(yī)囑。

超適應(yīng)證使用的占8.73%，如利巴韋林引起血尿1 例。該例兒童3 歲，因咽充血明顯，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，發(fā)熱12 h 于某日上午就診，醫(yī)囑布洛芬混懸液和奧司他韋顆粒。下午再次入院就診主訴仍發(fā)熱并且服藥后嘔吐2 次，要求進(jìn)行輸液治療。于是醫(yī)囑靜脈滴注利巴韋林注射液，滴注完畢后1 h 即發(fā)現(xiàn)粉紅色尿。利巴韋林屬于核苷類抗病毒藥，具有明確的遺傳毒性、生殖毒性、致癌性和心血管毒性，其在紅細(xì)胞中累積還可以導(dǎo)致紅細(xì)胞異常分解，引起溶血性貧血。國(guó)際公認(rèn)的利巴韋林的適應(yīng)證僅包括病毒性出血熱以及與干擾素聯(lián)合治療丙肝，而且批準(zhǔn)的劑型只有口服和吸入劑，不包括注射劑［7］。而我國(guó)批準(zhǔn)的利巴韋林產(chǎn)品的劑型較多，適應(yīng)證較廣，但絕大部分不屬于國(guó)際權(quán)威書籍中記載的適應(yīng)證，沒有充分循證證據(jù)證明其臨床獲益［8］，因此我國(guó)利巴韋林的使用還需要進(jìn)一步規(guī)范化。還有1例3歲兒童因手足口病靜脈滴注磷酸肌酸鈉，10min 后突然出現(xiàn)四肢顫抖、末端發(fā)涼、體溫升高等，給予吸氧、停用液體、給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后好轉(zhuǎn)，注射用磷酸肌酸鈉治療兒童手足口病也缺乏合理使用的依據(jù)。

4 建議

導(dǎo)致兒童新的和嚴(yán)重ADR 發(fā)生的因素很多，如兒童專用藥品以及適宜劑型缺乏，兒童用藥研究數(shù)據(jù)不足，說明書不規(guī)范和臨床不合理使用等。新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》明確規(guī)定，國(guó)家采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批。建議完善兒童藥物臨床試驗(yàn)及倫理學(xué)政策規(guī)定，給予生產(chǎn)企業(yè)支持以鼓勵(lì)兒童專用藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，加強(qiáng)兒童用藥藥物警戒工作并逐步完善藥品說明書，出臺(tái)兒童用藥規(guī)范性指南來規(guī)范兒童用藥等?？傊?，保障兒童安全合理用藥涉及從藥物研發(fā)、生產(chǎn)到臨床使用等各個(gè)環(huán)節(jié)，任重道遠(yuǎn)，期待國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)務(wù)人員、制藥企業(yè)、社會(huì)與家長(zhǎng)共同關(guān)注參與，保證兒童用藥有效安全合理。