抗腫瘤藥物處方審核要點(diǎn)

觀榮貴，許依寧，劉澍，劉韜

(中山大學(xué)腫瘤防治中心藥學(xué)部/華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣州 510060)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的一大類疾病，已成為全球第二大死亡原因[1]。據(jù)估計(jì)，2018年全球癌癥新發(fā)病例和死亡病例分別為1810萬(wàn)例和960萬(wàn)例[2]；我國(guó)2015年惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡病例分別為392.9萬(wàn)例和233.8萬(wàn)例。且近十多年來(lái)我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率每年的增幅分別為3.9%和2.5%[3]。藥物治療是腫瘤治療的重要手段之一，越來(lái)越多的抗腫瘤藥物被應(yīng)用于臨床。藥師是處方審核工作的第一責(zé)任人，審核的處方包括紙質(zhì)處方、電子處方以及病區(qū)用藥醫(yī)囑單[4]。抗腫瘤藥物處方的審核主要分為涵蓋細(xì)胞毒性化療藥物、內(nèi)分泌治療藥物、靶向藥物、免疫治療藥物等在內(nèi)的化療方案審核及聯(lián)合預(yù)處理藥物或患者其他基礎(chǔ)性疾病或并發(fā)癥用藥的審核兩部分，除常規(guī)的“四查十對(duì)”外，還要考慮抗腫瘤藥物的化療方案、特殊用法、用藥順序、預(yù)處理等情況，涉及面廣、循證證據(jù)更新快，對(duì)審方藥師的專業(yè)知識(shí)要求更高[5]。筆者結(jié)合工作經(jīng)驗(yàn)，并參考《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2018年版)》《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)指南》等文件，總結(jié)梳理抗腫瘤藥物處方審核工作中應(yīng)著重考慮的要點(diǎn)，以期為抗腫瘤藥物處方審核提供參考，促進(jìn)安全用藥。

1 適應(yīng)證是否適宜

抗腫瘤藥物化療方案主要根據(jù)患者的機(jī)體狀況以及腫瘤的病理類型、侵犯范圍(分期)和發(fā)生趨勢(shì)等制定。一般而言，只有經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)病理確診、或特殊分子病理診斷成立的惡性腫瘤，才有使用抗腫瘤藥物的指征。針對(duì)患者疾病類型的不同特性，往往有指南推薦的相應(yīng)的化療方案。例如，治療非小細(xì)胞肺癌中的培美曲塞聯(lián)合順鉑方案，其中培美曲塞適用于非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌，診斷為鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者用此方案則不適宜[6-7]。若選用新型抗腫瘤藥物，要注意是否需要進(jìn)行基因檢測(cè)，部分靶向抗腫瘤藥物需要有明確靶標(biāo)后方可使用。如西妥昔單抗，用于表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體、RAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，用于RAS基因突變型患者則不適宜[8-10]。通常來(lái)講，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格遵循化療方案中相應(yīng)藥品說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)證進(jìn)行用藥，但由于目前上市的抗腫瘤藥物尚不能完全滿足腫瘤治療的用藥需求，且抗腫瘤藥物的研究發(fā)展迅速，循證證據(jù)更新快，藥品說(shuō)明書的內(nèi)容往往滯后于臨床實(shí)踐，一些具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的用法未能及時(shí)在藥品說(shuō)明書中體現(xiàn)，臨床上超藥品說(shuō)明書適應(yīng)證的用藥情況經(jīng)常出現(xiàn)。在尚無(wú)更好治療手段的情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)其他國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書、國(guó)內(nèi)外權(quán)威診療規(guī)范或指南等，制定相應(yīng)的管理制度，對(duì)藥品說(shuō)明書未明確、但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的用法進(jìn)行嚴(yán)格管理。例如，奧沙利鉑用于治療胃癌，該適應(yīng)證在國(guó)內(nèi)雖未被批準(zhǔn)，卻已是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)等指南推薦的治療胃癌方案中的常用藥物[11-13]。而阿帕替尼用于治療乳腺癌，目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)指南未見(jiàn)提及[14-15]，僅限于Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)導(dǎo)[16-18]，該超藥品說(shuō)明書適應(yīng)證用法證據(jù)級(jí)別較低，尚需作進(jìn)一步驗(yàn)證以權(quán)衡使用。

2 遴選的藥品是否適宜

除了考慮患者是否有使用抗腫瘤藥物的指征，還要考慮患者的其他具體情況，如患者是否有該類藥物的過(guò)敏史與使用禁忌(如老年人、兒童、孕婦及哺乳期婦女等特殊人群或臟器功能、絕經(jīng)與否、合并疾病等情況)，使用的藥物是否與患者疾病輕重程度相符。例如，門冬酰胺酶在使用前需做過(guò)敏試驗(yàn)，陽(yáng)性者禁用；大部分抗腫瘤藥物禁用于妊娠哺乳期婦女；蒽環(huán)類抗腫瘤藥物禁用于嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病或心功能異常者；他莫昔芬禁用于有眼底疾病者；芳香化酶抑制劑禁用于絕經(jīng)前婦女，同時(shí)也要注意芳香化酶抑制劑之間的換用情況，一種藥物治療失敗后不可再換為同類藥物，如非甾體類芳香化酶抑制劑(來(lái)曲唑、阿那曲唑)治療失敗后，可以考慮換為甾體類芳香化酶抑制依西美坦，而不是來(lái)曲唑和阿那曲唑之間換用。

3 藥品劑型或給藥途徑是否適宜

臨床一般根據(jù)腫瘤所在部位、所選化療方案，并結(jié)合抗腫瘤藥物的性質(zhì)來(lái)確定具體的給藥途徑，常見(jiàn)給藥途徑包括口服、皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈推注、靜脈滴注等。但在某些特殊情況下改變常規(guī)的給藥途徑，采取特定的給藥方式可以加大對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力度，并減少對(duì)全身的不良反應(yīng)，這些特殊給藥途徑包括腔內(nèi)注射、動(dòng)脈插管化療、鞘內(nèi)注射、局部注射等?？紤]到藥品說(shuō)明書的法律效力及抗腫瘤藥物使用的有效性和安全性，在無(wú)充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下，抗腫瘤藥物的使用應(yīng)嚴(yán)格遵守說(shuō)明書注明的給藥途徑。例如，曲妥珠單抗藥品說(shuō)明書[用法用量]項(xiàng)明確標(biāo)示請(qǐng)勿靜脈推注或靜脈快速注射，應(yīng)避免靜脈推注和靜脈快速注射；硼替佐米藥品說(shuō)明書[用法用量]項(xiàng)也明確標(biāo)明該品僅用于靜脈注射給藥，鞘內(nèi)注射會(huì)導(dǎo)致死亡，應(yīng)嚴(yán)格杜絕該藥鞘內(nèi)注射。而硼替佐米皮下注射的用法在國(guó)外說(shuō)明書有批準(zhǔn)，且研究顯示皮下注射相比靜脈注射療效相當(dāng)、不良反應(yīng)更低[19]，臨床上在備案批準(zhǔn)的情況下可權(quán)衡使用。

4 用法用量是否適宜

同一種抗腫瘤藥物往往有多種適應(yīng)證，對(duì)于每種適應(yīng)證其給藥途徑可能也各不相同，給藥劑量方面可能存在差異，需要關(guān)注每種適應(yīng)證的不同用法用量、是否有劑量過(guò)大或不足的問(wèn)題、給藥頻次或給藥間隔時(shí)間是否合理，周期療程是否合理，此外還應(yīng)該特別注意老年人、兒童、孕婦以及哺乳期婦女、臟器功能不全等特殊人群以及單用或聯(lián)用方案、大劑量間歇給藥、短期連續(xù)給藥、序貫給藥等特殊情況的用藥劑量是否進(jìn)行了調(diào)整。例如，阿糖胞苷用于治療急性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、腦膜白血病等不同疾病時(shí)根據(jù)不同的治療方案分別有相應(yīng)的用藥途徑及療程劑量。

5 溶媒選擇是否適宜

對(duì)于需溶解和(或)稀釋的抗腫瘤藥物，溶媒品種若選擇不恰當(dāng)，藥物與溶媒混合后可能發(fā)生相互作用，出現(xiàn)變色、渾濁、結(jié)晶、沉淀、絡(luò)合、降解等現(xiàn)象，導(dǎo)致藥物失活從而影響療效，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)鹚幬锊涣际录陌l(fā)生。同一種藥物因不同生產(chǎn)廠家、不同劑型、不同給藥途徑等情況均可能影響溶媒品種的選擇。例如，奧沙利鉑需溶解于5%葡萄糖注射液，因其可與氯化鈉溶液中的Cl-發(fā)生取代反應(yīng)和水合反應(yīng)；順鉑注射液和卡鉑注射液，不同廠家對(duì)溶媒品種的要求不同；紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型紫杉醇，因劑型不同，對(duì)溶媒品種的要求也不同；阿糖胞苷可溶于注射用水、0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，含或不含防腐劑。但用于鞘內(nèi)給藥時(shí)，該藥品說(shuō)明書建議用不含防腐劑的0.9%氯化鈉注射液配制。

溶媒用量會(huì)影響配置后藥物的濃度及輸注時(shí)間，進(jìn)而可能影響藥物的穩(wěn)定性、療效或不良反應(yīng)等，在藥物使用過(guò)程中亦是不可忽視的問(wèn)題，同時(shí)要留意同一藥物不同廠家其溶媒用量要求可能不同。例如，依托泊苷要求配制濃度≤0.25 mg·mL-1，靜脈滴注時(shí)間不少于30 min；多西他賽注射液有廠家要求配制濃度≤0.9 mg·mL-1，也有廠家要求配制濃度≤0.74 mg·mL-1。

6 預(yù)處理是否適宜

大部分抗腫瘤藥物具有明顯的毒副作用，為了減輕化療的不良反應(yīng)，在臨床上常常采用一些預(yù)處理措施，以減輕患者痛苦。例如，順鉑大劑量使用時(shí)，必須進(jìn)行水化和利尿；紫杉醇注射液變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率高，使用前要先給予地塞米松、苯海拉明、西咪替??；為預(yù)防或減少相關(guān)的血液學(xué)毒性，培美曲塞給予葉酸和維生素B12進(jìn)行處理；異環(huán)磷酰胺可致出血性膀胱炎，大劑量使用時(shí)應(yīng)水化利尿，并配合美司鈉處理；伊立替康常見(jiàn)不良反應(yīng)為膽堿綜合征及遲發(fā)性腹瀉，需阿托品及洛哌丁胺進(jìn)行處理。預(yù)處理是腫瘤藥物治療中的一個(gè)特點(diǎn)，應(yīng)依照相應(yīng)的給藥途徑、用法用量等審核要點(diǎn)進(jìn)行審核。

7 聯(lián)合用藥是否適宜

抗腫瘤藥物之間的聯(lián)用、抗腫瘤藥物與其他疾病或并發(fā)癥用藥之間的聯(lián)用在臨床上經(jīng)常出現(xiàn)，一個(gè)完整的腫瘤治療用藥方案往往包含多種藥物的聯(lián)合使用。對(duì)于抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥處方的審核，應(yīng)注意：①是否存在重復(fù)給藥，包括同種藥物的重復(fù)使用和相同藥理機(jī)制的不同藥物的重復(fù)使用；②是否存在配伍禁忌；③是否存在藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)上的相互作用?？鼓[瘤藥物的使用應(yīng)盡量避免可能造成不利影響的聯(lián)合用藥。例如，華蟾素片和安替可膠囊的聯(lián)用，可能導(dǎo)致華蟾素片有效成分用量過(guò)大而增加毒性；多柔比星和米托蒽醌同屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，藥理作用機(jī)制相同，不良反應(yīng)疊加；替加氟片呈堿性且含碳酸鹽，應(yīng)避免與含鈣、鎂離子或酸性較強(qiáng)的藥物合用；甲氨蝶呤與青霉素類藥物聯(lián)用，會(huì)使前者清除率降低，容易導(dǎo)致毒性；大劑量順鉑的水化利尿不宜選擇呋塞米，因?yàn)轫樸K化療期間與其他具腎毒性或耳毒性藥物合用會(huì)增加其毒性。

8 給藥順序是否適宜

抗腫瘤藥物聯(lián)合化療方案中的給藥順序也會(huì)影響藥物的療效以及毒副作用，化療方案給藥順序的制定一般遵循三大理論原則：①藥物相互作用原則?；熕幬镏g可能發(fā)生藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)方面的相互作用，應(yīng)注意給藥的先后順序以盡量增大療效或減少毒副作用；②細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)原則。對(duì)于增殖較快的腫瘤，處于增殖期的腫瘤細(xì)胞較多，一般先用周期特異性藥物殺滅周期敏感細(xì)胞，再用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞；而增殖較慢的腫瘤，處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物大量殺滅腫瘤細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖期后再使用周期特異性藥物。③藥物刺激性原則。根據(jù)化療藥物對(duì)血管的刺激性可將其分為非發(fā)皰劑、刺激性藥物、發(fā)皰劑三類[20]。使用非順序依賴性化療藥物時(shí)(不違背①②原則)，應(yīng)根據(jù)藥物的局部刺激性大小以及配置后濃度高低來(lái)安排給藥順序，但目前該理論還存在爭(zhēng)議，尚未形成定論[21-22]?？鼓[瘤藥物給藥順序的審核應(yīng)以含相應(yīng)療效或毒性比較的研究作為循證依據(jù)，對(duì)于未明確報(bào)道給藥順序的化療方案，應(yīng)按照該方案臨床試驗(yàn)中的給藥順序進(jìn)行[23-24]。例如，治療結(jié)直腸癌的FOLFIRI方案中，先給予伊立替康，再給予亞葉酸鈣，最后給予氟尿嘧啶，伊立替康中間體SN-38的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積較亞葉酸鈣→氟尿嘧啶→伊立替康順序下降40.1%(P<0.05)，不良反應(yīng)減少，耐受性更好[25]。

9 結(jié)束語(yǔ)

抗腫瘤藥物處方的審核包括合法性、規(guī)范性和適宜性三個(gè)方面的審核。隨著電子處方系統(tǒng)的普及，合法性審核及規(guī)范性審核按照《處方管理辦法》的要求基本可以通過(guò)信息化手段在系統(tǒng)中設(shè)置完成，藥師審核處方的重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到用藥適宜性審核[26]。國(guó)內(nèi)藥學(xué)人員也在不斷探索抗腫瘤藥物處方審核的有效方法，以期為審核工作中的具體細(xì)節(jié)落實(shí)提供可行性參考。例如，借助處方審核信息系統(tǒng)平臺(tái)，一方面可以實(shí)現(xiàn)相對(duì)簡(jiǎn)單的自動(dòng)審核提高審核效率，另一方面可以整合患者信息為人工審核提供必要的信息支持[27-28]；又如，針對(duì)不同癌種及所選化療方案，運(yùn)用“六步法”進(jìn)行處方審核[29-31]；再如，基于循證依據(jù)事先建立抗腫瘤藥物合理應(yīng)用評(píng)價(jià)體系，以及時(shí)干預(yù)臨床用藥中存在的問(wèn)題[32-34]。本文提及的抗腫瘤藥物處方審核工作中應(yīng)考慮的八大要點(diǎn)因素，亦是上述抗腫瘤藥物處方審核方法中著重考慮的基本點(diǎn)。由于腫瘤治療的?？铺厥庑?，抗腫瘤藥物的超藥品說(shuō)明書使用現(xiàn)象相對(duì)普遍[35-36]，而且隨著藥物研究的不斷深入，其用藥依據(jù)處于不斷更新、不斷完善的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程之中，對(duì)于有爭(zhēng)議的用藥情況，需要醫(yī)院內(nèi)部各科室間討論達(dá)成共識(shí)，形成審方規(guī)則，加強(qiáng)管理。同時(shí)藥學(xué)部門須不斷結(jié)合最新的循證用藥依據(jù)以及本院的實(shí)際用藥情況，總結(jié)分析處方審核中的不合理用藥現(xiàn)狀，通過(guò)“反饋-決策-控制”循環(huán)更新完善審方規(guī)則。