借助處方前置審核系統(tǒng)實施含β-內酰胺酶抑制劑復合制劑精細化管理*

李靜，宋惠珠，周曉，虞琳，馬紅燕

(南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214023)

近年來，β-內酰胺類抗菌藥的耐藥問題不斷增加，最重要的耐藥機制就是細菌產生各種β-內酰胺酶。2017—2018年，對我國主要城市19家三甲醫(yī)院住院患者的細菌耐藥監(jiān)測顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum β-lactamases，ESBLs)檢出率分別為54.6%和28.1%[1]。β-內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等能抑制大部分β-內酰胺酶，恢復β-內酰胺類抗菌藥物的抗菌活性，成為治療多種耐藥菌感染的重要選擇，在我國臨床使用率已達62.1%[2]。然而，細菌耐藥性和抗菌藥物的用藥頻度存在較強的線性關系[3]，隨著此類藥物的廣泛應用，耐藥問題也逐漸凸顯，如上述19家醫(yī)院的調查也發(fā)現(xiàn)，β-內酰胺酶抑制劑對產ESBLs的大腸埃希菌、陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌耐藥率均在95%以上[1]。

2019年3月國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》，提出鼓勵醫(yī)療機構對耐藥率較高的含β-內酰胺酶抑制劑復合制劑(簡稱“含酶抑制劑復合制劑”)進行重點監(jiān)控。我院結合對此類藥物日常使用監(jiān)測情況，借助處方前置審核系統(tǒng)“木老仁康醫(yī)療智能及決策支持系統(tǒng)(MINDS)”開發(fā)自維護規(guī)則庫，對藥品的處方權限、用法用量、聯(lián)合用藥、療程等進行設置，自2019年7月開始逐步開展精細化、全程化管理。現(xiàn)將我院對含酶抑制劑復合制劑自定義規(guī)則設置方法，以及規(guī)則制定前后藥物使用監(jiān)測情況進行詳細介紹，以期為同行提供參考。

1 含酶抑制劑復合制劑用藥規(guī)則的精細化設置

1.1制定合理用藥規(guī)則 我院現(xiàn)有含酶抑制劑復合制劑9種(表1)，參考《β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》[4]和《浙江省抗菌藥物臨床應用分級管理目錄(2015版)》，制定《無錫市人民醫(yī)院β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床應用指導意見》。指導意見對不同組方及配比的品種實施分級管理，并對使用權限、病原學送檢、會診等作了明確規(guī)定，不同品種的適應證、用法用量、療程等進行詳細推薦；基于該指導意見，筆者將精細化規(guī)則維護入MINDS系統(tǒng)的規(guī)則庫。

1.2分級管理 基于《江蘇省抗菌藥物臨床應用分級管理目錄(2019年版)》分級標準，結合我院管理規(guī)則，9種含酶抑制劑復合制劑分為限制、限制*、特殊級三個級別管理(表1)。具體規(guī)則包括：①符合國內外公認的配方符合組方原則、有詳細的藥動學數(shù)據(jù)、詳實的體外藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)及豐富臨床使用數(shù)據(jù)的復合制劑[4]，繼續(xù)按原管理級別，不符合的品種則提高一個管理級別；②門急診患者僅限使用限制級品種，住院患者可使用所有級別含酶抑制劑復合制劑；③特殊級管理品種的處方權僅限高級職稱醫(yī)師，使用前須經(jīng)抗菌藥物臨床專家組會診同意。

表1 我院含β-內酰胺酶抑制劑復合制劑品種Tab.1 The varieties of β-lactamase inhibitor compound preparations in our hospital

1.3適應證設置 含酶抑制劑復合制劑禁用于圍手術期預防用藥，僅限于治療用藥；通過抓取“發(fā)熱” “感染” “敗血癥”等診斷關鍵詞，篩查用藥適應證。此類藥物可作為肺部感染、尿路感染、腹腔感染、血流感染、粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱等的經(jīng)驗治療[4-5]，但在用藥前需完成病原學送檢；通過系統(tǒng)設置并抓取病原學送檢信息，如病原學送檢未完成“布管”，則無法執(zhí)行靜脈用藥醫(yī)囑。系統(tǒng)監(jiān)控到病原學送檢陽性結果時，給予目標菌治療的選藥提醒，如鮑曼不動桿菌選擇含舒巴坦復合制劑、銅綠假單胞菌選擇哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸及頭孢哌酮/舒巴坦等[6]；如目標菌非產ESBLs菌株，則給出是否仍需使用含酶抑制劑復合制劑的提醒。

1.4用法用量設置 用法用量的設置根據(jù)患者肝腎功能狀況分為普通人群和特殊人群。普通人群參考藥品說明書推薦的用法用量設置最大日劑量、最低和最高日給藥頻次，如哌拉西林/他唑巴坦最大日劑量為13.5 g，最低及最高日給藥頻次分別為3次和4次[7]。特殊人群用法用量表則根據(jù)藥品說明書及指南的推薦梳理后提前導入系統(tǒng)，仍以哌拉西林他唑巴坦為例，腎功能不全患者肌酐清除率41～90 mL·min-1的仍按原劑量，21～40 mL·min-1按3.375 g，q6h；肌酐清除率<20 mL·min-1按2.25 g，q6h[6]；系統(tǒng)自動抓取患者入院后的腎功能監(jiān)測指標，按肌酐清除率匹配用法用量，存在用量不合理的醫(yī)囑給予攔截。

1.5聯(lián)合用藥設置 通過抓取“重癥”“膿毒血癥” “感染性休克”等診斷關鍵詞篩查重癥感染，除此之外含酶抑制劑復合制劑用于經(jīng)驗治療時不得與其他種類抗菌藥聯(lián)合使用。如必須聯(lián)合用藥，需在系統(tǒng)內申請并填寫用藥理由，由高級職稱醫(yī)師開具，二聯(lián)用藥需經(jīng)科主任審核，三聯(lián)用藥需經(jīng)抗菌藥物專家組會診，并經(jīng)抗菌藥物管理辦公室審核。

1.6療程設置 含酶抑制劑復合制劑連續(xù)使用5 d后需進行療效評估，由醫(yī)生填寫患者癥狀、體征、實驗室及影像學檢查等指標，判斷感染情況是否好轉或惡化，作出繼續(xù)使用、降級、升級等選擇。對于持續(xù)用藥的患者，系統(tǒng)每隔5 d需再次評估療效，未及時完成者不予執(zhí)行用藥醫(yī)囑。

2 結果

2.1藥品使用量 精細化設置后含酶抑制劑復合制劑在我院使用量下降明顯，2019年8—10月使用率逐月下降，由干預前8.25%降至5.82%，平均使用金額161.40萬元/月，較干預前(1—6月)降低94.42萬元/月(圖1)。

圖1 干預前后含酶抑制劑復合制劑使用率及使用金額Fig.1 Usage rates and amounts of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention

2.2會診及病原學送檢率 精細化設置后含酶抑制劑復合制劑會診率顯著提高，2019年8—10月共有1102例患者使用含酶抑制劑復合制劑，853例在用藥前接受會診，會診率77.40%，較干預前11.43%顯著提高。干預后，含酶抑制劑復合制劑用藥前病原學送檢率達100%，全院總病原學送檢率由51.08%提高到68.47%(圖2)。

圖2 干預前后含酶抑制劑復合制劑會診及總病原學送檢率Fig.2 The rate of consultations of β-lactamase inhibitor compound preparations and total pathogenic detection before and after intervention

2.3用藥療程及合理率 2019年8—10月提交到審方中心的含酶抑制劑復合制劑“需確認”醫(yī)囑共132條，包括用法用量不適宜114條(86.4%)，其他如適應證、聯(lián)合用藥、用法用量不適宜共18條，呈逐月下降趨勢。酶抑制劑復合制劑的用藥療程較前縮短，以哌拉西林/他唑巴坦為例，1—6月平均療程7.8 d，8—10月降為5.4 d。抽樣點評發(fā)現(xiàn)，用藥更趨于合理，醫(yī)囑不合理率由38.33%降至4.76%，經(jīng)驗治療誤選、未針對病原菌或感染部位選擇敏感藥品等適應證不適宜由28.33%降至2.38%，給藥劑量或給藥頻次錯誤等用法用量不適宜由23.33%降至2.38%，聯(lián)合用藥不適宜(無指征聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥配伍不適宜等)及療程不適宜(療程過長)均已降為0，見表2。

表2 干預前后含酶抑制劑復合制劑醫(yī)囑不合理率及不合理問題類型Tab.2 Types and proportion of the unqualified prescriptions of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention表2 干預前后含酶抑制劑復合制劑醫(yī)囑不合理率及不合理問題類型Tab.2 Types and proportion of the unqualified prescriptions of β-lactamase inhibitor compound preparations before and after intervention %

3 討論

含酶抑制劑復合制劑抗菌譜廣、品種多，臨床醫(yī)生對此類藥物的“過度信賴”使得臨床用量大，對專檔管理造成了一定難度。我院在用的酶抑制劑復合制劑包括含克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦的多個品種，與國內外公認經(jīng)典配比對照，個別品種也存在組方或配比的欠缺，因此我院制定了《無錫市人民醫(yī)院β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床應用指導意見》，對不同組方及配比的品種實施分級管理，對使用權限、病原學送檢、會診、不同品種的適應證、用法用量及療程等作了明確規(guī)定。隨后借助MINDS系統(tǒng)開發(fā)自維護規(guī)則庫，對藥品的適應證、聯(lián)合用藥、療程等進行基礎設置，并進一步對具體品種的管理級別、用法用量及特殊人群進行精細化設置，在促進臨床合理選擇、正確使用含酶抑制劑復合制劑中起到積極作用。

我院以往曾有誤將含酶抑制劑復合制劑作為圍手術期預防用藥，如胃腸外科將頭孢曲松/他唑巴坦與頭孢曲松等同看待；泌尿外科的鈥激光碎石取石術不論是否合并尿路感染均習慣將含酶抑制劑復合制劑作為術前帶藥。經(jīng)信息化設置后，杜絕了此類將其作為圍術期預防用藥的情況，使得含酶抑制劑復合制劑整體使用率明顯下降。在設置了此類藥物僅限感染性疾病的治療用途后，進一步完善了用藥前必須進行病原學送檢的要求，并對送檢結果進行主動抓取，識別到陽性結果后，給予針對不同病原菌的選藥品種推薦，諸如將他唑巴坦復方用于鮑曼不動桿菌、美洛西林復方用于銅綠假單胞菌的選藥不適宜大幅減少。

按照《江蘇省抗菌藥物臨床應用分級管理目錄(2019年版)》，含酶抑制劑復合制劑目前多為限制級管理，我院比較各品種的組方和配比，實行三級區(qū)別化管理，對特殊級的處方權限和會診管理均進行精細化設置，加大組方/配比缺陷品種的使用難度，鼓勵對公認經(jīng)典配方、藥動學/藥效學(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)數(shù)據(jù)詳盡品種的選擇。如頭孢曲松在成人半衰期約8 h，而他唑巴坦平均半衰期約0.9 h，兩藥在體內過程存在較大差異[8-10]，該組方存在一定缺陷，故在管理級別上抬高為特殊級。精細化設置后含酶抑制劑復合制劑的會診率呈現(xiàn)先增高后逐漸降低，也反映臨床在選藥時對組方及配比的關注度越來越高，更傾向于選擇經(jīng)典配方。

β-內酰胺類為時間依賴性抗菌藥物，療效有賴于血藥濃度高于細菌最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)的時間，通常需一天內多次給藥[11-12]；酶抑制劑半衰期(t1/2)也較短，如舒巴坦t1/2約1 h、克拉維酸t(yī)1/2約0.8 h[13-14]；因此組方后的復合制劑給藥頻次也有嚴格要求。對我院此類藥物的使用監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，未按照藥物PK特性給藥的情況仍時有發(fā)生，如腎功能正?；颊呓o予阿莫西林舒巴坦q12h、替卡西林克拉維酸q12h等，通過設置日給藥頻次，提高此類時間依賴性抗菌藥使用的有效性。對于腎功能不全患者則采取日限量的方式，根據(jù)實時腎功能監(jiān)測指標匹配最大日給藥劑量，精確設置到單次劑量及給藥頻次，保證用藥的安全性。含酶抑制劑復合制劑主要用于感染性疾病的治療，由于每種疾病對療程的要求不盡相同，患者的臨床狀況也有較大差異，因此在療程設置上我們采取定時提醒、主動評估，提高醫(yī)生對用藥療程的關注，如哌拉西林/他唑巴坦平均用藥療程縮短2.4 d，效果較顯著。

盡管通過信息化精細設置在含酶抑制劑復合制劑的處方前置審核及合理用藥管理中取得了一定成效，但仍存在一些不足，如對特殊級管理品種的會診質量不高、未充分評估病情需要而直接同意用藥；療程評估表填寫內容不夠詳細；用法用量管理尚需進一步細化等。后期將進一步完善軟件相應規(guī)則，提高管理的精細化、全面化。