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    妊娠期用藥處方審核實(shí)踐*

    2020-08-31 05:37:38陳杰弓曉皎陳攀陳孝許靜
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年9期
    關(guān)鍵詞:說明書器官處方

    陳杰,弓曉皎,陳攀,陳孝,許靜

    (1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,廣州 510080;2.南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院藥劑科,廣州 510091)

    《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》指出藥師為處方審核工作的第一責(zé)任人,應(yīng)當(dāng)對處方各項(xiàng)內(nèi)容逐一審核,而對于特殊人群孕期用藥的處方審核尤為重要。妊娠期婦女在接受藥物治療時(shí),不僅要考慮特定時(shí)期生理變化對藥物代謝的影響,且更需要重視藥物對胎兒及新生兒的致畸性和毒副反應(yīng)[1]。因此,針對妊娠患者的處方審核應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注:選用藥品的安全性,是否符合妊娠期婦女用藥原則[2];嚴(yán)格把握藥物的禁忌證;指南推薦用藥的合理性及超說明書用藥的管理[1,3]等。筆者通過妊娠期用藥處方審核流程及要點(diǎn)進(jìn)行闡述,以期為妊娠患者的處方審核提供思路和方法,進(jìn)一步提高藥師處方審核能力。

    1 妊娠期用藥處方審核依據(jù)

    1.1法律法規(guī)及文獻(xiàn)依據(jù) 妊娠期用藥處方審核依據(jù)法律法規(guī)文件包括:《處方管理辦法》(衛(wèi)生部令第53號)及其附件、《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》(衛(wèi)醫(yī)管發(fā)〔2010〕28號)、《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于加強(qiáng)孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥管理的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕112號)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》(國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2018〕14號)等。除此之外,妊娠期用藥處方審核依據(jù)還包括??蒲C指南、美國食品藥品管理局(FDA)妊娠藥物分級、國內(nèi)外藥品說明書、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》(粵藥會(huì)〔2014〕72號)等。

    1.2妊娠患者用藥原則 應(yīng)根據(jù)妊娠患者病情需要,權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)。審核處方時(shí)應(yīng)注意妊娠患者用藥原則[4]:①宜選用多年臨床驗(yàn)證無致畸作用且對孕婦所患疾病最有效的藥物;②妊娠早期用藥時(shí)應(yīng)非常慎重,尤其避免敏感期(胚胎器官形成期)用藥,非急性疾病可暫緩用藥;③用藥時(shí)需明確孕周,嚴(yán)格掌握劑量,及時(shí)停藥;④能用小劑量藥物就避免用大劑量藥物;⑤能局部用藥時(shí)不采用全身用藥方式;⑥能用一種藥物則避免多藥聯(lián)合應(yīng)用,盡量避免使用尚未確定對胎兒有無不良影響的新藥;⑦盡可能選用單方制劑,不用復(fù)合制劑,以免增加致畸風(fēng)險(xiǎn)。

    2 妊娠期用藥處方審核的流程

    2.1確定孕周評估妊娠情況 在妊娠的不同時(shí)期用藥,對胎兒的影響不一樣。按藥物對人類孕體發(fā)育的影響,可分為不敏感期(胚胎早期或著床前期)、敏感期(胚胎期或胚胎器官形成期)和低敏感期(胎兒期)三個(gè)階段[1,5]。

    不敏感期階段指受孕后2周內(nèi)(末次月經(jīng)第14~28天),卵子受精至受精卵著床于子宮內(nèi)膜前的一段時(shí)期,這個(gè)時(shí)期藥物對胚胎的影響是“全或無”,即藥物對胚胎要么有影響,引起孕體死亡導(dǎo)致流產(chǎn),要么沒有影響可繼續(xù)懷孕,一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒器官畸形。在此期間,絕大多數(shù)藥物都適用于 “全或無”的理論,僅少數(shù)不適用于這個(gè)理論的特例藥物,門診常用藥物有利巴韋林、異維A酸等,以及預(yù)防麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎的減毒活疫苗,這些藥物在審核處方時(shí)應(yīng)禁用。另外,發(fā)藥交待患者時(shí),要告知患者利巴韋林要停藥6個(gè)月備孕,異維A酸口服停藥3個(gè)月備孕,外用停藥1個(gè)月備孕[2,5]。

    敏感期的時(shí)間為受精后14~56 d,即停經(jīng)后28~70 d,胚胎各組織器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段,易受到有害物質(zhì)影響,是致畸高敏感期。另外許多器官形成和發(fā)育不完全同步,器官對藥物致畸作用的敏感期亦有所差異,如腦在受孕后的15~27 d易受到藥物影響,眼在24~29 d、心臟在20~29 d、四肢在24~36 d易受到藥物影響[2,5]。

    低敏感期是從妊娠56~58 d開始(以硬腭閉合為標(biāo)志),直至分娩,此階段絕大多數(shù)器官已分化完成,藥物或致畸物對多數(shù)器官影響較弱。但對于某些需經(jīng)較長時(shí)間分化、發(fā)育的器官如生殖器官、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等可能產(chǎn)生影響[2,5]。

    因此,在審核處方時(shí),需根據(jù)處方上的妊娠診斷,通過孕周確定患者用藥處于人胚胎發(fā)育中相應(yīng)的發(fā)育階段,如果是敏感期的用藥,審核處方時(shí)要特別慎重,把握好妊娠患者用藥原則。

    2.2疾病診斷與用藥適宜性 藥師應(yīng)審核用藥適應(yīng)證,了解孕婦所患疾病的診斷,病情不同進(jìn)展,疾病的分級分期,因?yàn)樗幍募膊〔煌A段所采用的治療方案及選擇的藥物不同。如妊娠期高血壓疾病分為妊娠期高血壓、子前期和子、妊娠合并慢性高血壓及慢性高血壓并發(fā)子前期等4 類,不同的疾病類別服用藥物有差異,口服用藥包括拉貝洛爾、硝苯地平或硝苯地平緩釋片等常用于妊娠期高血壓或妊娠合并慢性高血壓等[6];而硫酸鎂不作為降壓藥使用,主要用于重度子前期孕婦驚厥的預(yù)防和子驚厥及復(fù)發(fā)的控制[7]。甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)常用藥物有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。甲巰咪唑在妊娠早期可能會(huì)導(dǎo)致胎兒皮膚發(fā)育不全及“甲巰咪唑致胚胎病”(包括鼻后孔和食管的閉鎖,顏面畸形)等先天性畸形;丙硫氧嘧啶在妊娠中晚期存在嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn),包括肝衰竭和死亡,若必須用藥時(shí),妊娠早期宜選擇丙硫氧嘧啶,妊娠中晚期選擇甲巰咪唑,可減少畸形風(fēng)險(xiǎn)[8]。

    2.3用藥情況的審核

    2.3.1注意妊娠期用藥分級 依據(jù)藥物對胎兒危害的大小進(jìn)行用藥分級,最常用的是美國FDA制定的五級分類,將藥物分為A、B、C、D和X五級, A級的藥物對孕婦安全,對胚胎、胎兒無危害;B級的藥物未見對孕婦和胎兒的損害,妊娠患者可以使用;C級的藥物,孕婦用藥時(shí)需權(quán)衡利弊,確認(rèn)利大于弊時(shí)方能應(yīng)用;D級的藥物對胎兒危害有確切證據(jù),除非孕婦用藥后有絕對效果,否則不考慮應(yīng)用;X級的藥物已有證據(jù)表明可使胎兒受到危害,對孕婦無益,禁用于妊娠或即將妊娠的婦女。在妊娠前3個(gè)月,以不用C、D和X級藥物為宜,出現(xiàn)緊急情況必須用藥時(shí),也應(yīng)盡量選用確經(jīng)臨床多年驗(yàn)證無致畸作用的A和B級藥物[9]。

    近年來FDA逐步棄用上述五級分類,發(fā)布新的妊娠與哺乳期標(biāo)示規(guī)則(Pregnancy and Lactation Labeling Rule) 2015 年正式生效,妊娠與哺乳期標(biāo)示規(guī)則以文字資料取代簡化的字母分級,能提供詳細(xì)的資料給醫(yī)護(hù)人員,并提供咨詢決策的資訊,讓整個(gè)懷孕過程與哺乳期的用藥更為安全[10],但在國內(nèi)仍延用五級分類方法(表1)。

    表1 胎兒危害分級為X級的常用藥物Tab.1 Common drugs classified as X according its fetal toxicity

    2.3.2注意藥物理化特性和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 在審核妊娠用藥時(shí),需考慮藥物特性和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、胎盤對藥物代謝作用,以及能否通過胎盤屏障等因素[4]。例如氫化可的松和潑尼松能被胎盤中的11β-羥基類固醇脫氫酶滅活,而地塞米松、倍他米松能夠通過胎盤而不被滅活,母親和胎兒的濃度幾乎相等。在母體因系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病必須接受激素治療時(shí),宜選擇潑尼松、氫化可的松或可的松,可降低激素導(dǎo)致胎兒腭裂的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

    另一方面,應(yīng)注意藥物藥理作用或毒理學(xué)特點(diǎn)對胎兒產(chǎn)生的不同影響:有些藥物無明顯影響,有些藥物可能造成胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩,新生兒低血糖、低血鈣等,有些藥物可直接導(dǎo)致胎兒致畸或死亡。

    2.3.3注意藥物對器官的影響 在審核藥物對器官的影響時(shí),應(yīng)結(jié)合藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)評估藥物在各組織器官的分布情況,以及胚胎發(fā)育不同階段對應(yīng)的器官發(fā)育程度,判斷藥物對相應(yīng)組織器官的影響。如藥物具有靶向作用,則只會(huì)對該靶向器官發(fā)揮作用而不會(huì)影響其他器官,另外胚胎所處特定階段某器官尚未發(fā)育完全,藥物也不會(huì)對其產(chǎn)生影響[4]。

    2.3.4審核藥物用法劑量 在審核妊娠用藥時(shí),必須考慮藥物劑量。藥物劑量越大,用藥時(shí)間越長,到達(dá)胎兒體內(nèi)的藥物越多,對胎兒的影響也越大。如維生素A 屬于A 類藥物,而大劑量使用可致畸。能用小劑量藥物,就避免用大劑量藥物;嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、藥物劑量和用藥持續(xù)時(shí)間,注意及時(shí)停藥。致畸藥物必須以足夠的劑量,在關(guān)鍵時(shí)間窗內(nèi)可對胎兒造成不良影響[12],因此劑量越小,不良反應(yīng)越小,如妊娠期婦女不小心服用極小劑量的禁忌藥物可不必?fù)?dān)心。

    2.3.5審核藥物給藥途徑 能局部用藥時(shí)不采用全身用藥方式。妊娠期患者的胃酸和胃蛋白酶因受大量雌、孕激素的影響而分泌減少,使弱酸類藥物水楊酸鈉等吸收減少,而鎮(zhèn)痛藥、安眠藥等弱堿類藥物的吸收較非妊娠期增多;胃腸蠕動(dòng)減慢,胃排空時(shí)間延長,藥物吸收延緩,峰值降低,藥物吸收總量增加;此外,胃腸道平滑肌張力減弱,易惡心,嘔吐,使藥物吸收量減少,臨產(chǎn)的孕婦胃排空時(shí)間更為延長,故臨產(chǎn)的妊娠期婦女不宜口服給藥。孕期患者的皮膚血流量及細(xì)胞外水量顯著增加,尤其是手、足處,因此經(jīng)皮給藥與非妊娠期婦女相比吸收較快且多,如緩控釋貼劑、油膏、滴鼻劑及洗液等[4-5]。

    2.4超說明書用藥的審核意見 藥物說明書對妊娠用藥方面常標(biāo)注為禁用、不推薦/避免/不宜使用、慎用/權(quán)衡利弊、在醫(yī)生指導(dǎo)下使用、尚不明確或無明確表述等,給臨床用藥帶來困擾,而臨床實(shí)踐中,由于藥品說明書內(nèi)容的局限性及修訂的滯后性,臨床超說明書用藥往往難以避免,某些時(shí)候超說明書用藥甚至是患者獲得救治的唯一選擇。妊娠期超說明書用藥會(huì)帶來用藥風(fēng)險(xiǎn)、倫理和法律方面的問題,給臨床用藥和處方審核帶來困擾[2-3]。

    從處方審核角度,需加強(qiáng)對超說明書用藥管理。一方面超說明書用藥必須有充分的醫(yī)學(xué)研究證據(jù)支持,遵循醫(yī)學(xué)循證證據(jù)的推薦用藥是妊娠用藥處方審核重要依據(jù)。遵循醫(yī)學(xué)循證證據(jù)包括政府文件、國內(nèi)外藥品說明書、國內(nèi)外權(quán)威學(xué)會(huì)的指南、證據(jù)級別高的隨機(jī)對照研究系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析文獻(xiàn)、其他對照試驗(yàn)、病例觀察文獻(xiàn)、專家共識等。另一方面要求醫(yī)院做好妊娠用藥超說明書用藥規(guī)范管理,建立超說明書用藥目錄及醫(yī)囑審核的數(shù)據(jù)庫,臨床應(yīng)用時(shí)要基于患者利益,保障患者利益最大化,保護(hù)患者的知情權(quán)并尊重其自主決定權(quán)。定期對超說明書用藥開展臨床用藥監(jiān)測、評價(jià)及時(shí)終止不安全、不合理的用法,以保障患者用藥安全,降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。

    因此,為保證臨床用藥和患者用藥安全,在做好超說明書用藥規(guī)范管理前提下,進(jìn)行處方審核時(shí),權(quán)衡利弊,結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出審核意見。

    3 處方審核案例分析

    3.1適應(yīng)證不適宜 適應(yīng)證不適宜包括所選藥品與臨床診斷不符;可以不采用藥物治療而使用藥物,或用藥不符合利大于弊的原則。示例:患者,女,33歲。診斷:孕14周,雙胎(雙絨毛膜雙羊膜囊),巨大子宮肌瘤,體外受精,肝功能異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 50 U·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 60 U·L-1],處方為多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg ,tid,還原型谷胱甘肽片400 mg, tid,服藥7 d。該處方屬于適應(yīng)證不適宜,因?yàn)锳LT未到3倍以上基線值,一般不需要服護(hù)肝藥,屬于可以不采用藥物治療而使用藥物,另外多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽無FDA分級,無妊娠相關(guān)資料。

    3.2遴選藥品不適宜 遴選藥品不適宜包括選用妊娠期或妊娠特定時(shí)期需禁忌的品種,如選用藥品對胎兒危害等級為X級;選用藥品的說明書明確指出妊娠期婦女需禁用;選用藥品需禁用于患者所處的妊娠階段;選用妊娠期需禁忌的中藥或其制劑。示例:患者,女,35歲。診斷:孕25周,妊娠高血壓,處方為卡托普利 25 mg ,tid,硝苯地平緩釋片20 mg,bid,5%葡萄糖注射液250 mL+參麥注射液20 mL,該處方屬于遴選藥品不適宜,說明書及指南明確提出妊娠中晚期禁止使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI),ACEI可導(dǎo)致嚴(yán)重的先天畸形風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。參麥注射液于2018年國內(nèi)修改說明書指出孕婦、哺乳期婦女禁用。

    遴選藥品不適宜還包括在有其他藥物可選擇情況下,選用安全性較低的藥物:有B類藥物可選擇時(shí),選用C、D類藥物;有多種藥物可供選擇時(shí),未選擇療效穩(wěn)定、可靠,安全性好的藥物;有單方制劑可選擇時(shí),選擇復(fù)方制劑。示例:患者,女,30歲。診斷:孕28周,發(fā)熱原因待查,上呼吸道感染。處方為布洛芬片400 mg, po,tid。 該處方屬于遴選藥品不適宜,說明書及指南明確提出妊娠晚期禁止使用布洛芬,布洛芬在妊娠晚期為D級,妊娠晚期使用可能導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖等畸形風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期發(fā)熱應(yīng)首選B級藥物對乙酰氨基酚作為解熱鎮(zhèn)痛藥,而不是布洛芬[2,11]。

    3.3藥品劑型或給藥途徑不適宜 藥品劑型或給藥途徑不適宜包括:藥品劑型不適宜;給藥途徑不適宜,如采用說明書規(guī)定內(nèi)容以外的方式給藥;可采用非靜脈途徑給藥時(shí),予以靜脈途徑給藥,可采用非肌內(nèi)注射途徑給藥時(shí),予以肌內(nèi)注射給藥;注射部位不適宜。示例:患者,女,35歲。診斷:孕8周,先兆流產(chǎn),人工輔助生殖。處方為黃體酮注射液 120 mg,im, qd,連續(xù)14 d。屬于給藥途徑不適宜,黃體酮難溶于水,制備為黃體酮的滅菌油溶液,長期大劑量應(yīng)用增加局部硬結(jié)風(fēng)險(xiǎn),可發(fā)生局部無菌膿腫、人工性脂膜炎等嚴(yán)重的局部反應(yīng),通常形成的局部硬結(jié)、無菌膿腫的吸收恢復(fù)需較長時(shí)間。該患者長期大劑量使用應(yīng)選擇黃體酮陰道緩釋凝膠,陰道給藥為宜[2]。

    3.4用法、用量不適宜 用法、用量不適宜包括用溶媒不適宜,如溶媒與藥物存在配伍禁忌,可降低藥物穩(wěn)定性;單次用量過大或不足,超出允許范圍,或單日用量超出允許范圍;給藥頻次不適宜如頻次過多或過少。示例:患者,女,35歲。診斷:備孕。處方為葉酸片10 mg,tid,po,連續(xù)14 d。屬于用量不適宜,為了預(yù)防神經(jīng)管畸形,推薦的葉酸增補(bǔ)劑量為每日0.4或0.8 mg,開始增補(bǔ)時(shí)點(diǎn)從孕前4周至孕前3個(gè)月,增補(bǔ)結(jié)束時(shí)點(diǎn)為妊娠8~12周,而本例患者葉酸片每日30 mg,遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于所需劑量[2]。

    用法、用量不適宜還包括輸注濃度不適宜,如溶媒量過多或不足,導(dǎo)致輸注濃度過低或者過高;輸注速度不適宜:輸注速度過快或過慢;示例:鹽酸利托君(0.2 mg·mL-1)的輸注速度最大不宜超過0.35 mg·min-1。治療療程不適宜。示例:孕激素用于早期先兆流產(chǎn),用藥需臨床癥狀改善直至消失,B超檢查提示胚胎存活可繼續(xù)妊娠,繼續(xù)使用1~2周后可以停藥,或者持續(xù)用藥至孕8~10周。

    3.5聯(lián)合用藥不適宜 聯(lián)合用藥不適宜包括不需或可避免聯(lián)合用藥時(shí),采用聯(lián)合用藥;聯(lián)合使用功效相似的藥物;未調(diào)整劑量聯(lián)合使用可影響藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程的藥物。

    患者,女,20歲。診斷:孕6周,孕吐。處方為維生素B610 mg, tid,昂丹司瓊片16 mg, bid,潑尼松40 mg,qd,po,連續(xù)7 d。屬于聯(lián)合用藥不適宜,妊娠期惡心嘔吐及妊娠劇吐常在妊娠期前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),3種止吐藥聯(lián)合便用,需和醫(yī)生交流討論,權(quán)衡利弊是否需要聯(lián)合。因早期使用糖皮質(zhì)激素有胎兒唇裂風(fēng)險(xiǎn),一般來說常規(guī)治療無效才用,且盡可能避免孕10周前用。另外需注意昂丹司瓊證據(jù)有限,對孕婦有嚴(yán)重心律失常風(fēng)險(xiǎn),單次不要超過16 mg[13]。

    3.6重復(fù)給藥 重復(fù)給藥包括同一種藥物重復(fù)使用:不同商品名或不同劑型同一種藥物合用;同一類藥物重復(fù)使用。示例:患者,女,25歲。診斷:備孕。處方為葉酸片0.8 mg, qd,復(fù)合維生素片(商品名:愛樂維)1片, qd,po,連續(xù)14 d,屬于重復(fù)給藥,復(fù)合維生素片含葉酸片0. 8mg,而為了預(yù)防神經(jīng)管畸形,推薦的葉酸增補(bǔ)劑量為每日0.4或0.8 mg,而本例患者兩種藥均含葉酸0.8 mg,屬于重復(fù)給藥[2]。

    3.7配伍禁忌或者不良相互作用 配伍禁忌或者不良相互作用包括兩種藥物配伍使用時(shí),可出現(xiàn)渾濁、沉淀、產(chǎn)生氣體、變色等現(xiàn)象;兩種藥物聯(lián)用后不良反應(yīng)或毒性增強(qiáng),引起嚴(yán)重不良反應(yīng);藥物聯(lián)用后治療作用過度增強(qiáng),超出了機(jī)體所能承受的能力,引起不良反應(yīng);聯(lián)合使用可產(chǎn)生拮抗作用的藥物,或聯(lián)用后藥效降低。

    4 結(jié)束語

    妊娠期用藥處方審核需兼顧母體和胎兒,有其自身特殊性。保證孕婦用藥安全是首要的職責(zé),用藥審核時(shí)應(yīng)明確孕周,是否符合妊娠期婦女用藥原則,嚴(yán)格把握藥物的禁忌證,指南推薦用藥的合理性及超說明書用藥的管理等內(nèi)容,才能做好妊娠期用藥處方審核工作。為了提高審核處方效率及質(zhì)量,醫(yī)院可利用互聯(lián)網(wǎng)和信息化手段,構(gòu)建系統(tǒng)的妊娠期藥物數(shù)據(jù)庫,清晰標(biāo)識藥物適應(yīng)證和注意事項(xiàng),可提升醫(yī)生用藥準(zhǔn)確性和處方開具效率,也便于藥師處方前置審核及事后的處方點(diǎn)評,這樣可保證處方審核工作有條不紊地展開,為患者提供更為優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。

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