楊棕楠, 朱 聰, 朱丹丹, 徐 玲, 楊 森, 趙麗穎, 周蘭蘭, 曹志凌

(江蘇海洋大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005)

呋喃及其衍生物的合成一直是合成化學(xué)研究的重要課題。在眾多呋喃衍生物中，β-氨基呋喃是許多天然產(chǎn)物和重要藥物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，表現(xiàn)出抗病毒、抗腫瘤等生物活性[1-3]。β-氨基呋喃也是合成化學(xué)中有用的合成砌塊，通過Dels-Alder等衍生化反應(yīng)還可以制備其他具有特殊結(jié)構(gòu)的含氮化合物[4-5]。

從非環(huán)前體出發(fā)合成β-氨基呋喃方法包括丙二烯中間體環(huán)化反應(yīng)[6]，共軛乙炔酮與胺的反應(yīng)[7]，二噻唑卡賓、乙炔二甲酸二甲酯和醛的多組分反應(yīng)[8]，氰基乙烯基醚在強堿作用下環(huán)合反應(yīng)等[9]。除此之外，在呋喃分子基礎(chǔ)上進行取代基修飾也是合成β-氨基呋喃的一種簡便方法，例如通過3-硝基呋喃還原，3-溴呋喃的胺化反應(yīng)均得到不同類型的β-氨基呋喃[5]。Sperry等[10-11]最近報道了用殼聚糖催化降解制備3-氨基呋喃，收率僅為10%左右， 另外N-乙?；被咸烟墙?jīng)硼酸催化可以轉(zhuǎn)化為3-乙酰胺基-5-乙?；秽玔12]。Sperrya等[13]在此基礎(chǔ)上，進一步合成了系列酰胺基呋喃分子，但步驟繁瑣，且N-乙?；Ｗo的氨基葡萄糖穩(wěn)定性差，反應(yīng)過程中副產(chǎn)物較多。

Scheme 1

利用生物多糖或單糖制備有機化合物有很多優(yōu)點，如糖資源豐富，可再生且成本低廉。從D-氨基葡萄糖鹽酸鹽(1)出發(fā)，合成新型3-酰胺基呋喃化合物(Scheme 1)。在甲醇-三乙胺體系中，脫酸游離D-氨基葡萄糖，經(jīng)選擇性N-?；磻?yīng)合成得到N-苯甲?；?D-氨基葡萄糖(3)，繼續(xù)在硼酸催化下，高溫脫水環(huán)合制得3-苯甲酰胺基-5-乙?；秽?4)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀；Avance 500 MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標)；Thermo Nicolet iS5型傅里葉紅外光譜儀；Agilent MSD SL Trap型質(zhì)譜儀；Discover-SP型微波合成儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)N-苯甲?；?D-氨基葡萄糖(3)的合成

在100 mL圓底燒瓶中依次加入D-氨基葡萄糖鹽酸鹽2.00 g(9.28 mmol) ，25 mL甲醇和三乙胺2.82 g(28.84 mmol)，室溫劇烈攪拌0.5 h，過濾，濾液冷卻至5～10 ℃，緩慢滴加苯甲酰氯1.96 g(13.92 mmol)，繼續(xù)反應(yīng)0.5 h。反應(yīng)液在冰浴中冷卻，加入40 mL乙醚后攪拌，大量白色固體析出，冷藏2 h，抽濾，濾餅用乙醚淋洗，取濾餅加入5 mL二氯甲烷，室溫攪拌0.5 h，抽濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，干燥得白色固體31.87 g，收率71 %， m.p.196.0～198 ℃(m.p.198～200 ℃[14])；1H NMR(500 MHz, D2O)δ: 7.71(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.54(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.45(t,J=6.8 Hz, 2H), 5.26(d,J=3.5 Hz, 1H,αanomer), 4.79(d,J=8.5 Hz, 1H,βanomer), 4.07～3.41(m, 6H); IRν: 3424, 1603, 1467, 1072 cm-1。

(2) 3-苯甲酰胺基- 5-乙酰基呋喃(4)的合成

稱取中間體化合物30.283 g(1.0 mmol)加入反應(yīng)管中，用5 mL的N-甲基-2-吡咯烷酮溶解，然后加入硼酸0.062 g(1.0 mmol)和氯化鈉0.117 g(2.0 mmol)，在微波輻射條件下(220 ℃， 130 W)反應(yīng)15 min。待反應(yīng)液溫度冷卻至室溫，加入40 mL乙酸乙酯和50 mL蒸餾水，分液，有機層依次用水、飽和氯化鈉洗滌，濃縮后得粗品，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1,V/V)純化得黃色固體40.115 g，收率50 %， m.p.139～140 ℃；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ: 10.70(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.98(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.54～7.65(m, 3H), 7.42(s, 1H), 2.44(s, 3H)；13C NMR(500 MHz, D2O)δ: 186.53, 164.99, 150.27, 136.39, 133.81, 132.38, 129.04, 127.96, 127.73, 112.08, 26.33; IRν: 3430, 3010, 2260, 1607, 1383, 1073 cm-1; MS(ESI)m/z: 252 {[M+Na]+}。

(3) 3-苯甲酰胺基- 5-乙?；秽?4)的合成(一鍋煮)

稱取D-氨基葡萄糖鹽酸鹽1.00 g(4.64 mmol)，加入 15 mL甲醇和三乙胺1.41 g(14.42 mmol)，室溫劇烈攪拌0.5 h，冷卻至5～10 ℃，緩慢滴加苯甲酰氯0.98 g(6.96 mmol)，繼續(xù)反應(yīng)0.5 h。減壓蒸除甲醇后，加入15 mLN-甲基-2-吡咯烷酮，然后加入硼酸0.286 g(4.64 mmol)和氯化鈉0.351 g(6.01 mmol)，在微波輻射條件下(220 ℃， 130 W)反應(yīng)15 min。待反應(yīng)液冷卻至室溫，加入60 mL乙酸乙酯和100 mL蒸餾水，分液，有機層依次用水、飽和氯化鈉洗滌，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1/1,V/V)純化得黃色固體30.479 g，收率 44%， m.p.140～141 ℃；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ: 10.69(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.97(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.52～7.64(m, 3H), 7.40(s, 1H), 2.43(s, 3H)； MS(ESI)m/z: 252 {[M+Na]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物3的合成

氨基葡萄糖分子上多個羥基與2-位氨基存在選擇性競爭反應(yīng)，另外氨基葡萄糖及其N-酰化物均易溶于水，極性相似。上述因素給2-位氨基的選擇性?；彤a(chǎn)物分離純化帶來困難。化合物3通常需要經(jīng)歷糖環(huán)上羥基?；Ｗo，2-位氨基保護、脫保護等繁瑣步驟[15]，或者使用苯甲酸酐直接N-?；铣蒣16]，成本高且收率偏低。以苯甲酰氯為?；瘎?，對化合物3的制備條件進行篩選。反應(yīng)溶劑和堿試劑對中間體3的收率影響實驗如表1所示，甲醇為溶劑三乙胺為堿試劑時，收率最高。雖然含水溶劑體系便于氨基葡萄糖的溶解，但是酰氯試劑在其中溶解度小且遇水易水解，而且產(chǎn)物3易溶于水，后處理時難以分離純化，因此最終選擇甲醇作為反應(yīng)溶劑。

以碳酸氫鈉作為堿試劑時化合物3的收率較低，原因是碳酸氫鈉在甲醇溶劑中溶解度低，在含水體系中則會促使苯甲酰氯水解。甲醇鈉作為堿試劑，其易溶于甲醇溶劑體系，可以快速脫除氨糖上鹽酸，收率提高至43%(Entry4)。三乙胺是一種有機堿，除了具備脫除鹽酸的作用，還可以增加氨基葡萄糖在甲醇中的溶解度，有效促進了酰化反應(yīng)。三乙胺屬于弱堿，脫除鹽酸需要一定的時間，脫酸時間對3收率的影響如表2所示，說明脫酸時間至少需要30 min，收率最高可以達到71%。要注意的是游離的氨糖分子不穩(wěn)定，脫酸時間不能過長，否則副產(chǎn)物會增多。經(jīng)氫核磁圖譜分析，產(chǎn)物3是α和β兩種構(gòu)型混合物，其中α構(gòu)型產(chǎn)物的分子能量低且更穩(wěn)定，因此比例居多。

表1 溶劑和堿試劑對3收率的影響

表 2 脫酸反應(yīng)時間對3的收率的影響a

2.2 化合物4的合成

本文以N-甲基吡咯烷酮作為溶劑，在微波輻射和硼酸作用條件下，N-酰化氨基葡萄糖歷經(jīng)高溫脫水環(huán)合生成化合物4。首先氨基葡萄糖開環(huán)形成鏈式結(jié)構(gòu)，繼而硼酸與氨糖上5,6-位羥基結(jié)合，酸性增強，促使氨基葡萄糖C-4位羥基與C-1位醛基縮合形成呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)。對硼酸用量進行了優(yōu)化，硼酸與底物摩爾料比為1/1，微波功率130 W，目標化合物4的收率達到50%。在反應(yīng)體系中加入少量氯化鈉，利用鹽析效應(yīng)，可以降低產(chǎn)物在溶劑中的溶解度，以避免產(chǎn)物的水解或其他降解反應(yīng)。氨基葡萄糖脫水反應(yīng)需要高溫條件，經(jīng)過篩選實驗，當(dāng)反應(yīng)溫度低于180 ℃時4的收率小于20%；選擇N-甲基吡咯烷酮，升溫至220 ℃后，4的收率提高至50%。與傳統(tǒng)加熱方式相比，微波加熱升溫?zé)峤庑Ч@著，使反應(yīng)時間縮短為15 min，呋喃衍生物在高溫長時下會降解，繼續(xù)延長反應(yīng)時間和升高反應(yīng)溫度反而會使收率降低。為了簡化步驟，進一步提高產(chǎn)率，我們嘗試了一鍋煮合成。在第一步酰化反應(yīng)完成后，去除甲醇溶劑，不分離中間體3而是直接轉(zhuǎn)入呋喃環(huán)合反應(yīng)，目標化合物4總產(chǎn)率提高至44%。

D-氨基葡萄糖鹽酸鹽在甲醇-三乙胺體系中脫鹽酸后，用苯甲?；Ｗo氨糖分子上2-位氨基，繼續(xù)在硼酸作用下，經(jīng)微波輻射制備了3-苯甲酰胺基-5-乙?；秽植椒偖a(chǎn)率為36%，不經(jīng)分離N-酰化氨糖中間體，一鍋煮合成目標化合物收率可以提高至44%。