恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片對(duì)乙型肝炎肝硬化及癌變發(fā)生率的影響

王楠，李?lèi)?，宋寶?/p>

（1.遼寧省撫順市傳染病醫(yī)院一療區(qū)，遼寧 撫順 113015；2.遼寧省撫順市傳染病醫(yī)院三療區(qū)，遼寧 撫順 113015）

慢性乙型肝炎（CHB）是臨床高發(fā)病，病因是乙肝病毒（HBV）感染，具有反復(fù)發(fā)作和治愈難度大等特點(diǎn)[1]。若疾病診斷延誤，或治療方法不當(dāng)，則會(huì)導(dǎo)致肝硬化，嚴(yán)重者會(huì)惡化為肝癌。臨床多為HBC 患者行抗病毒藥物，常用藥物為Ent和拉米夫定等，但其療效不佳[2]。SM是近年來(lái)應(yīng)用率較高的肝炎治療藥物，可保護(hù)肝功能，延緩HBC疾病進(jìn)展，改善患者預(yù)后。本研究選取148 例HBC 患者為研究對(duì)象，旨在探究Ent+SM的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年5月至2018年5月本院收治的148例HBC患者，隨機(jī)分為A組和B組，每組74例。其中，A組男40例，女34例；年齡20～64歲，平均（38.65±2.14）歲；病程3～13年，平均（5.02±0.41）年。B組男41例，女33例；年齡 21～65 歲，平均（38.41±2.08）歲；病程 4～12年，平均（5.04±0.38）年。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡12～66歲；不伴有自身免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾??；具備書(shū)面或語(yǔ)言表達(dá)能力；近6個(gè)月無(wú)抗纖維化、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)等治療史；抗HBVe 抗原（HBeAg）呈陽(yáng)性；對(duì)本研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心血管疾病或糖尿??；疾病發(fā)展至失代償期；感染其他病毒；伴有嗜酒史；同時(shí)參與其他研究。

1.2 方法 B 組行Ent（蘇州東瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100130）單純治療，口服，每次0.5 mg，每天1 次，于晨起空腹?fàn)顟B(tài)下口服，而后口服淀粉片，每次150 mg，每天1次。

A組在B組治療基礎(chǔ)上加用SM（濰坊中獅制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H37023415）治療，口服，每次150 mg，每天3 次，兩組均持續(xù)治療，隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）和凝血酶原時(shí)間（PT）等肝功能指標(biāo)變化；記錄透明質(zhì)酸（HA）、血清層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）與Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）等肝纖維指標(biāo)變化。記錄頭暈、上腹不適、頭痛、疲勞和惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況；隨訪1年，評(píng)估癌變發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用“”表示，予以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，予以χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后，兩組肝功能均優(yōu)于治療前，且A組優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組肝纖維指標(biāo)比較 治療后，兩組肝纖維指標(biāo)低于治療前，且A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A組不良反應(yīng)率為4.05%，B組為6.76%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較（）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups()

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較（）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups()

指標(biāo)TBIL（μmol/L）時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值t值0.080 7.955 P值0.937 0.000 ALT（U/L）0.088 30.851 0.930 0.000 ALB（g/L）0.063 2.314 0.950 0.022 PT（s）0.308 33.317 0.759 0.000 A組（n=74）38.25±6.12 24.06±2.33 18.640 0.000 112.05±8.32 48.98±2.11 63.209 0.000 23.16±4.85 36.11±5.18 15.699 0.000 14.55±0.41 11.05±0.31 58.576 0.000 B組（n=74）38.17±6.10 27.16±2.41 14.440 0.000 112.17±8.24 60.28±2.34 52.111 0.000 23.21±4.75 34.16±5.07 13.558 0.000 14.57±0.38 12.89±0.36 27.609 0.000

表2 兩組肝纖維指標(biāo)比較（，μg/L）Table 2 Comparison of liver fiber indexes between the two groups(,μg/L)

表2 兩組肝纖維指標(biāo)比較（，μg/L）Table 2 Comparison of liver fiber indexes between the two groups(,μg/L)

指標(biāo)HA時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值t值0.097 30.525 P值0.923 0.000 LN 0.150 4.590 0.881 0.000Ⅳ-C 0.066 10.042 0.948 0.000 PC-Ⅲ0.252 15.740 0.802 0.000 A組（n=74）276.55±25.14 104.36±10.58 54.306 0.000 179.65±15.48 96.48±10.33 38.444 0.000 119.65±10.24 68.49±5.48 37.893 0.000 168.67±16.75 96.85±9.45 32.125 0.000 B組（n=74）276.15±25.03 157.68±10.67 37.455 0.000 180.03±15.33 104.32±10.45 35.104 0.000 119.54±10.14 78.64±6.75 28.883 0.000 167.98±16.58 122.44±10.31 20.062 0.000

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of adverse reaction rate between the two groups[n(%)]

2.4 兩組癌變發(fā)生率比較 隨訪1年，A 組癌變發(fā)生率為5.41%（4/74），B 組為 17.57%（13/74），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.383，P=0.020）。

3 討論

HBC是CHB的終末階段，其疾病進(jìn)展與HBV感染相關(guān)，治療原則是抗病毒、阻斷HBV 復(fù)制過(guò)程[3]。肝纖維化是HBC 惡化為肝硬化的必要步驟，其發(fā)病機(jī)制為HBV病毒于肝細(xì)胞中大量增殖，損傷肝細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致纖維化等病理表現(xiàn)。臨床認(rèn)為，HBC是不可逆性肝臟疾病終末期，治療難度較大，患者死亡率高[4]。但早期肝纖維化具有可逆性特征，通過(guò)抗病毒治療，可阻止HBV病毒復(fù)制，延緩疾病進(jìn)展。

Ent 是治療HBV 患者的常用藥，與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸類(lèi)藥物類(lèi)似，穿透細(xì)胞后可轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿猁}，有效結(jié)合HBV 后，與HBV 復(fù)制具有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒療效，其不具有高耐藥性，可長(zhǎng)期治療[5]。但代償期HBC患者的炎癥反應(yīng)明顯，伴有肝臟壞死、纖維化或增生等表現(xiàn)，除抗病毒治療外，還需要結(jié)合抗氧化、抗纖維化和肝細(xì)胞保護(hù)等治療，其治療目的是完全逆轉(zhuǎn)HBC 的病理變化，避免癌變等并發(fā)癥[6-7]。SM 是水飛薊賓的天然藥物，其純度較高，具有降酶、保肝和修復(fù)肝細(xì)胞膜等作用，其對(duì)肝脂肪的實(shí)際代謝能力具有調(diào)節(jié)作用，防止因CHB等疾病導(dǎo)致脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，避免肝臟內(nèi)部的谷胱甘肽被過(guò)度消耗，改變細(xì)胞膜磷脂結(jié)構(gòu)，加快纖維化進(jìn)展，此外，其可消除自由基，提升肝臟解毒能力，在保肝的同時(shí)發(fā)揮治療效果[8]。HBC 早期階段，水飛薊賓可避免形成腹水，增加血漿白蛋白含量，改善肝臟代謝功能，最大化恢復(fù)其生理功能。其與Ent 聯(lián)用具有協(xié)同作用，可增強(qiáng)療效，且不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，實(shí)用性強(qiáng)[9]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組肝功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且A 組優(yōu)于B 組（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合治療可防止肝細(xì)胞損傷，改善肝功能指標(biāo)，延緩HBC疾病進(jìn)展，原因是Ent 可抑制HBV 病毒的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過(guò)程，避免肝纖維化表現(xiàn)，而SM 具有保肝作用，能降低ALT與TBIL水平，并能減輕黃疸，利于肝細(xì)胞膜有效修復(fù)，可發(fā)揮抗自由基損傷和高效抗炎功效，對(duì)肝臟酶系統(tǒng)的保護(hù)性較好，抗病毒效果顯著，二者聯(lián)用可提高肝功能[10-11]。A組肝纖維指標(biāo)均低于治療前，且A組低于B組（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合治療可糾正肝纖維化進(jìn)展，降低纖維化分期，原因是AM可阻斷HBV信號(hào)，經(jīng)抗自由基防止細(xì)胞膜受損，可避免HBV 損害肝臟，防止纖維化表現(xiàn)[12]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在Ent治療基礎(chǔ)上加用SM不會(huì)增加不良反應(yīng)，具有較高的用藥安全性，原因是SM本身無(wú)毒副作用，與其他藥物聯(lián)用的生物利用度仍為90%左右，藥效穩(wěn)定，安全性高。隨訪1年，A 組的癌變發(fā)生率為5.41%，B組為17.57%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合治療可降低癌變發(fā)生率，二者聯(lián)用具有抗肝纖維化與抗病毒作用，可改善肝組織學(xué)，逆轉(zhuǎn)慢性肝病組織學(xué)，進(jìn)而防止癌變。

綜上所述，Ent+SM 治療HBC 的效果顯著，值得臨床推廣使用。