內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其在糖尿病腎病中的作用機(jī)制

金童,陳鋮

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科, 武漢 430060

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2019年全球約4.63億成人(20～79歲)患糖尿病，約有420萬(wàn)人(20～79歲)死于糖尿病或其并發(fā)癥。預(yù)計(jì)到2030年和2045年糖尿病患者將分別達(dá)到5.784億和7.002億[1]。糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，在過(guò)去的十年中DN的發(fā)病率不斷上升，是全球終末期腎臟疾病(ESRD)的主要原因之一[2]。因此，研究DN的發(fā)病機(jī)制和相應(yīng)的治療措施十分重要。當(dāng)前已明確糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制與糖代謝異常、脂代謝紊亂、免疫炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、凋亡自噬等因素相關(guān)[3]。其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)在DN的發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵的作用，具有很重要的研究前景。ERS通過(guò)觸發(fā)細(xì)胞的3條經(jīng)典的未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)ER處理應(yīng)激的能力，本質(zhì)上是一種機(jī)體對(duì)有害刺激的自身應(yīng)答反應(yīng)，然而過(guò)強(qiáng)或持續(xù)的ERS超越了細(xì)胞的耐受能力，將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。本文就DN中ERS激活UPR的調(diào)控機(jī)制以及二者關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為DN的治療研究提供參考。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)

1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)及維持

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是多功能的膜性細(xì)胞器，負(fù)責(zé)真核細(xì)胞中至少三分之一的蛋白質(zhì)合成、折疊、組裝和運(yùn)輸，通過(guò)監(jiān)測(cè)所有進(jìn)入細(xì)胞器的蛋白質(zhì)的生物合成、折疊、組裝、運(yùn)輸和降解的過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，其穩(wěn)態(tài)的平衡對(duì)于細(xì)胞的正常生理功能極其重要[3-4]；同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也是細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及多種脂質(zhì)(類固醇和膽固醇)合成的重要場(chǎng)所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中一些分子伴侶和酶對(duì)于正確的蛋白折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常生物合成至關(guān)重要[5]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)參與多種生理和病理過(guò)程，當(dāng)各種刺激因素如營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺血缺氧、感染、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣含量異常、脂質(zhì)超載等導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，就會(huì)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，可激活未折疊蛋白反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)和固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)等信號(hào)通路[6-8]。其中 UPR是目前研究最多的通路，可通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)程序來(lái)提升內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激處理能力，包括以下幾個(gè)方面：①抑制蛋白質(zhì)合成以預(yù)防細(xì)胞被自身合成的錯(cuò)誤蛋白質(zhì)所侵害；②分泌特定的蛋白酶降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)；③誘導(dǎo)分子伴侶和蛋白質(zhì)加工酶基因的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)蛋白質(zhì)的折疊能力；④增加參與脂質(zhì)代謝基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)ER膜擴(kuò)張，從而增強(qiáng)ER的功能[7-9]。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這個(gè)反應(yīng)就是細(xì)胞對(duì)于蛋白質(zhì)的一個(gè)質(zhì)量控制系統(tǒng)，用來(lái)修復(fù)/銷毀被錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，最終目的是減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)擔(dān)與重建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。研究表明適宜的刺激可激活UPR啟動(dòng)細(xì)胞保護(hù)機(jī)制以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，在無(wú)法補(bǔ)救的ERS情況下，UPR會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€(gè)信號(hào)平臺(tái)，稱為末端UPR，過(guò)強(qiáng)或長(zhǎng)時(shí)間刺激可引發(fā)過(guò)度UPR激活細(xì)胞損傷機(jī)制致細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生和進(jìn)展[10]。

1.2 UPR與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

哺乳動(dòng)物中，UPR由分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)/免疫球蛋白結(jié)合蛋白(BIP)及3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白所介導(dǎo)，后者分別是：肌醇需求酶1 (inositol-requiring enzyme, IRE1)、雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(double stranded RNA-dependent protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和活化轉(zhuǎn)錄因子6 (activating transcription factor 6, ATF6)[6]。正常情況下，GRP78與上述3種蛋白的腔結(jié)構(gòu)域結(jié)合，處于失活狀態(tài)，當(dāng)發(fā)生ERS時(shí)，3種酶與BIP解離后被活化，分別激活下游生存信號(hào)通路。然而ERS是一把雙刃劍，當(dāng)細(xì)胞處于過(guò)度或持續(xù)的ERS下，促凋亡轉(zhuǎn)錄因子如CHOP、c-JNK、Capase-12被激活，細(xì)胞的凋亡程序啟動(dòng)[11-12]。

1.2.1IRE-1信號(hào)通路 IRE-1是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅰ型跨膜蛋白, 具有核酸內(nèi)切酶活性的胞質(zhì)段結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)最保守的一條UPR信號(hào)通路[13]。ERS發(fā)生時(shí)，IRE-1與GRP78解離，與錯(cuò)誤折疊蛋白結(jié)合，其N端發(fā)生二聚化并觸發(fā)了自身的磷酸化，C端的核酸內(nèi)切酶活性被變構(gòu)激活，活化后的IRE-1與XBP1(X box binding protein-1) 前體mRNA結(jié)合，剪切26個(gè)堿基內(nèi)含子組成的片段產(chǎn)生新的mRNA，翻譯成活躍且穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1s(X box binding protein 1 splicing)[7,14]。XBP1s和ERS反應(yīng)元件結(jié)合誘導(dǎo)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性降解因子(endoplasmic reticulum-associated degradation，ERAD)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞的適應(yīng)性生存[15]。

1.2.2PEPK信號(hào)通路 PERK與IRE-1也是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅰ型跨膜蛋白，含有腔內(nèi)應(yīng)激感應(yīng)結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶功能域[16]。發(fā)生ERS時(shí)，游離的PERK發(fā)生激酶結(jié)構(gòu)域的同源二聚化和自身磷酸化而激活，通過(guò)使真核翻譯起始因子2α(eIF2)51位的絲氨酸磷酸化, 減慢了整體蛋白質(zhì)的翻譯速度，使細(xì)胞有更多的時(shí)間折疊積壓在ER內(nèi)腔中的蛋白質(zhì)[17]，這種翻譯抑制作用對(duì)于維持胰腺β細(xì)胞存活和代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[18]。此外, 磷酸化的eIF2α能夠激活活化轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)的翻譯, 從而上調(diào)許多UPR目標(biāo)基因的翻譯水平以增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白折疊能力、抗氧化反應(yīng)和自噬能力[19]。

1.2.3ATF6通路 ATF6是一種Ⅱ型ER跨膜蛋白，包括腔內(nèi)C末端、跨膜區(qū)、胞質(zhì)N末端3個(gè)結(jié)構(gòu)域。在胞質(zhì)中包含bZIP轉(zhuǎn)錄激活域，在ER內(nèi)腔中包含壓力感應(yīng)結(jié)構(gòu)域[13]。發(fā)生ERS時(shí)，ATF6與GRP78解離后被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，由高爾基體蛋白酶S1P及S2P對(duì)其跨膜片段進(jìn)行切割,產(chǎn)生游離的50 kD大小的N端片段，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核后結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件(ERSE)上調(diào)GRP78、GRP94和Calreticulin等分子伴侶和XBP1基因的表達(dá)[20-21]。此外，ATF6可通過(guò)與XBP1s形成異源二聚體上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的蛋白質(zhì)降解因子、分子伴侶、糖基化酶，細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶來(lái)增強(qiáng)ER蛋白的折疊能力的表達(dá)，緩解ERS的壓力[22-23]。

1.3 UPR介導(dǎo)的凋亡途徑

細(xì)胞凋亡有3條途徑：線粒體/細(xì)胞色素c介導(dǎo)的凋亡途徑、死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑和ERS誘導(dǎo)性凋亡途徑[19]。近年來(lái)，誘導(dǎo)性途徑ERS逐漸受到關(guān)注，主要有3條信號(hào)通路參與(圖1)：①CHOP/GADD153信號(hào)通路：持續(xù)活化的PERK通過(guò)促進(jìn)ATF4 mRNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，上調(diào)CHOP基因，并通過(guò)ROS產(chǎn)生和ATP消耗促進(jìn)細(xì)胞凋亡[24]。過(guò)表達(dá)的CHOP可以下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，加速細(xì)胞凋亡。同時(shí)，CHOP可激活GADD34，促進(jìn)磷酸化真核翻譯起始因子2α亞基(p-eIF2α)去磷酸化，形成PERK通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使蛋白合成暫停得以恢復(fù)[25]。此外，有研究指出，CHOP可下調(diào)抗凋亡蛋白BCL2、BCL-XL和MCL-1的表達(dá)，并上調(diào)BIM的表達(dá)，從而促進(jìn)BAK和BAX的表達(dá)。BAX-BAK發(fā)生寡聚化后，寡聚體通過(guò)線粒體透化作用導(dǎo)致凋亡因子如細(xì)胞色素c(Cyt c)和凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。②JNK信號(hào)通路：活化的IRE-1α與TRAF2結(jié)合后激活A(yù)SK1，三者形成復(fù)合物后進(jìn)一步激活JNK，上調(diào)CHOP、Bcl-2 家族中的促凋亡因子PUMA、BID和BIM，同時(shí)下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL，引發(fā)線粒體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。同時(shí)IRE1α-TRAF2也能通過(guò)鈣調(diào)蛋白分解酶活化Caspase-12，激活Caspase介導(dǎo)的凋亡通路[26-27]。③Caspase-12信號(hào)通路：Caspase激活是一個(gè)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，ERS時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，刺激周圍鈣蛋白酶(Calpain)的活化并轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外膜，同時(shí)引發(fā)Caspase-7轉(zhuǎn)位后活化，兩者均可將Procaspase-12水解為活化的Caspase-12進(jìn)入胞漿發(fā)揮作用，并可通過(guò)細(xì)胞色素c非依賴途徑激活Caspase-9、Caspase-3等，引發(fā)細(xì)胞凋亡[28]。

2 ERS參與DN發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究

DN的臨床表現(xiàn)主要是蛋白尿、水腫、腎功能減退，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為腎小球細(xì)胞外基質(zhì)堆積、系膜擴(kuò)張、基底膜增厚、足突融合、腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化。ERS與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究證明DN的很多屬性，如高血糖癥、蛋白尿、晚期糖基化終產(chǎn)物和游離脂肪酸的增加，都可

圖1 UPR介導(dǎo)的細(xì)胞適應(yīng)性途徑和凋亡途徑Fig.1 UPR mediated adaptive and apoptotic pathways of cells

以觸發(fā)腎細(xì)胞中的未折疊蛋白反應(yīng)。在1型糖尿病的鏈脲佐菌素模型中，腎小球和腎小管細(xì)胞中BIP、p-PERK、p-JNK、CHOP/GADD153和Caspase-12的水平升高有關(guān)。在2型糖尿病腎病的db/db小鼠模型中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)XBP1s觸發(fā)了炎癥基因的表達(dá)。下面介紹ERS在不同腎細(xì)胞類型中的相關(guān)研究。

2.1 參與腎小球足細(xì)胞損傷

足細(xì)胞是終末分化的腎小球上皮細(xì)胞，再生能力有限。據(jù)報(bào)道，蛋白尿是DN腎小球功能障礙的原因，ERS是白蛋白引起足細(xì)胞損傷的重要機(jī)制之一。Goncalves等[29]研究表明GRP78/IRE1-α/PKC-δ/Caspase-12信號(hào)通路參與了ERS和誘導(dǎo)白蛋白超負(fù)荷依賴性足細(xì)胞損傷和凋亡。CHOP是導(dǎo)致凋亡激活的關(guān)鍵ERS轉(zhuǎn)錄因子,Fan等[30]研究發(fā)現(xiàn),網(wǎng)狀蛋白1A(RTN1A)誘導(dǎo)PERK磷酸化從而誘導(dǎo)CHOP表達(dá),CHOP的敲低顯著抑制了RTN1A的表達(dá)，RTN1A和CHOP之間的正反饋回路導(dǎo)致足細(xì)胞ERS增強(qiáng)，RTN1A可能是足細(xì)胞ERS的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。長(zhǎng)基因間非編碼RNA(LINC01619)在腎臟中主要分布在足細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)，通過(guò)充當(dāng)miR-27a的“海綿”發(fā)揮生物學(xué)功能。高糖培養(yǎng)的足細(xì)胞中，LINC01619表達(dá)下調(diào)，對(duì)miR-27a的吸附減少，負(fù)向調(diào)控叉頭盒蛋白O1(FOXO1)激活ERS介導(dǎo)的凋亡途徑并導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，因此LINC01619可作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA調(diào)節(jié)DN中miR-27a/FOXO1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和足細(xì)胞損傷[31]。

2.2 參與腎小球系膜細(xì)胞(GMCs)損傷

腎小球系膜細(xì)胞是DN進(jìn)展的重要標(biāo)志。在高糖刺激腎小球系膜細(xì)胞內(nèi)，miR-148b、GRP78、CHOP表達(dá)均顯著上調(diào)，靶向抑制AMPKα1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)ERS介導(dǎo)的凋亡途徑，使腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[32]。脂毒性是DN惡化的主要原因之一，可通過(guò)PERK和ATF6信號(hào)通路誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞凋亡。Park等[33]研究表明,蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1(PRMT1)介導(dǎo)模擬細(xì)胞脂毒性的棕櫚酸酯誘導(dǎo)的ERS凋亡途徑致腎小球系膜細(xì)胞凋亡，降低PRMT1表達(dá)或降低其酶活性的策略可用于預(yù)防糖尿病性腎病的惡化。此外，研究表明脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)主要在人腎活檢的腎小球系膜細(xì)胞中表達(dá)，在DN中，F(xiàn)ABP4的表達(dá)上調(diào)伴隨著GRP78和Caspase-12的上調(diào)，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致系膜細(xì)胞凋亡[34]。

2.3 參與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞(GECs)損傷

高糖誘導(dǎo)的ERS與糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的各個(gè)方面密切相關(guān)。GECs損傷是糖尿病的主要事件，導(dǎo)致多種大血管和微血管并發(fā)癥。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可以拮抗Ang 1與Tie2受體結(jié)合，血管生成素1(Angpt1)顯著降低了AngⅡ誘導(dǎo)的ERS反應(yīng)蛋白GRP78、GRP94、p-PERK和CHOP的表達(dá)[35]。此外，Angpt1通過(guò)GECs中的Tie2受體/ERK1/2-p38 MAPK途徑減輕了ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和凋亡[36]。

2.4 參與腎小管上皮細(xì)胞(TECs) 損傷

腎小管上皮細(xì)胞暴露于高濃度人血清白蛋白后可呈時(shí)間、劑量依賴性上調(diào)GRP78的表達(dá)，激活PERK-CHOP凋亡通路，細(xì)胞凋亡也呈進(jìn)行性增加。蛋白尿會(huì)促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展，并誘發(fā)ERS和腎上皮小管細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[37]。在DN患者腎活檢的腎小管間質(zhì)中UPR相關(guān)基因顯著上調(diào)，DN的腎損傷伴隨著Caspase-12活化和腎小管細(xì)胞凋亡[38]。在高葡萄糖處理的腎小管上皮細(xì)胞中，ATF6的抑制而非PERK的抑制會(huì)阻止PRMT1誘導(dǎo)的EMT。此外，Pang等[39]發(fā)現(xiàn)尿激肽原Ⅱ(UrotensinⅡ)可能通過(guò)觸發(fā)ERS途徑，上調(diào)GRP78、CHOP的表達(dá)誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞EMT并增加細(xì)胞外基質(zhì)的生成。

3 通過(guò)調(diào)控ERS治療DN的研究進(jìn)展

近年來(lái)，研究者們?cè)贓RS途徑的調(diào)控方面展開(kāi)了大量的研究，針對(duì)ERS的靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)治療DN或成為具有潛力的新方法(圖2)。被稱為“人工合成分子伴侶”的小分子化合物如4-苯基丁酸(4-PBA)和?；撬嵝苋パ跄懰?TUDCA)是經(jīng)典的ERS抑制劑，可通過(guò)阻斷ERS介導(dǎo)的凋亡途徑PERK-eIF2α-CHOP通路來(lái)預(yù)防AGEs誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡。有研究證實(shí)在用TUDCA處理的db/db-Unx小鼠中，RTN1A以及GRP78、p-PERK和CHOP的表達(dá)在蛋白質(zhì)和mRNA水平上均受到抑制，這表明TUDCA在DN中通過(guò)抑制足細(xì)胞中的RTN1A和ERS而發(fā)揮保護(hù)作用。Cao等[40]研究發(fā)現(xiàn)TUDCA和4-PBA均可下調(diào)ERS相關(guān)蛋白BiP、p-PERK、p-IRE1α、ATF-6、XBP-1、Caspase-12和Caspase-3的表達(dá)，從而在體外抑制UPR，恢復(fù)葡萄糖耐量和改善胰島素敏感性，逆轉(zhuǎn)腎小球系膜擴(kuò)張，減少蛋白尿，調(diào)節(jié)自噬體數(shù)量來(lái)預(yù)防DN的發(fā)展。使用TUDCA進(jìn)行治療，還可以減輕腎小管間質(zhì)纖維化，改善糖尿病腎病，包括尿白蛋白和肌酐比值和尿白蛋白排泄率，并減少TECs的凋亡[41]。Fang等[42]研究表明在腎小球系膜細(xì)胞中，F(xiàn)ABP4抑制劑BMS309403通過(guò)FABP4減弱了ERS標(biāo)志物GRP78、CHOP、Caspase-12的誘導(dǎo)從而減輕了細(xì)胞凋亡。依達(dá)拉奉是一種有效的自由基抑制劑，在臨床上作為腦保護(hù)劑，可通過(guò)p-eIF2α和CHOP抑制作用來(lái)防止脂質(zhì)過(guò)氧化和ERS引起的缺氧，在防治DN方面的作用值得進(jìn)一步研究[43]。最近，Chu等[44]發(fā)現(xiàn)阿司匹林可能通過(guò)部分阻斷PERK通路，從而抑制高脂血癥誘導(dǎo)的足細(xì)胞ERS。此外，二甲雙胍可以通過(guò)激活單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)途徑，減弱高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和腎纖維化[45]。我國(guó)的一些傳統(tǒng)中醫(yī)藥也可通過(guò)干預(yù)ERS靶點(diǎn)來(lái)預(yù)防腎臟損害，例如，番紅花和槲皮素通過(guò)抑制ROS介導(dǎo)的ERS途徑來(lái)預(yù)防細(xì)胞凋亡[44]；黃芪甲苷 IV(AS-IV)可能通過(guò)下調(diào)p-PERK、ATF4和CHOP的表達(dá)來(lái)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡[45]；大黃素通過(guò)抑制PERK-eIF2α信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)減輕足細(xì)胞的凋亡[44]。要確定這些藥物在多大程度上可以緩解腎臟ERS減少腎臟損傷，仍需要進(jìn)一步的評(píng)估研究。

圖2 靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激治療糖尿病腎病的分子機(jī)制Fig.2 Molecular mechanism of targeting endoplasmic reticulum in emergency treatment of diabetic nephropathy

4 展望

ERS/UPR對(duì)于細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)是一把雙刃劍，對(duì)于細(xì)胞來(lái)說(shuō)既是一種反應(yīng)性保護(hù)機(jī)制，又可以啟動(dòng)凋亡程序，所以調(diào)控兩者之間的平衡并充分發(fā)揮保護(hù)作用仍是需要不斷研究的方向。同時(shí)，由于很多作用于ERS的藥物缺乏特異性、安全性和有效性，因此需要加強(qiáng)開(kāi)發(fā)和評(píng)估針對(duì)ERS途徑的特定分子的無(wú)毒性藥。DN中的多種因素諸如氧化應(yīng)激、自噬等可導(dǎo)致ERS激活，最新有文獻(xiàn)報(bào)道鐵死亡、炎癥小體等機(jī)制也可能與ERS偶聯(lián)，深入探究ERS與其他作用機(jī)制特定效應(yīng)分子、信號(hào)通路的相關(guān)性，將為以后的臨床治療和預(yù)防提供新思路。