影像學(xué)是腦小血管病主要診斷方法
——訪南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院徐運(yùn)教授

文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第六屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議2020（CSA&TISC 2020），10月9日～11日以“線下+線上”的形式召開，本屆年會(huì)特別設(shè)置了 “腦小血管病專場(chǎng)”，多位與會(huì)專家分享了腦小血管病診療研究的最新進(jìn)展。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院徐運(yùn)教授在題為“腦小血管病的診療研究”的主題報(bào)告中說(shuō)，腦小血管病臨床表現(xiàn)多樣，目前尚無(wú)特異性治療手段，影像學(xué)是主要的診斷方法，早期診斷及早期干預(yù)是逆轉(zhuǎn)腦小血管病的關(guān)鍵，但仍有許多關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題有待探索。

臨床病理表現(xiàn)復(fù)雜

徐運(yùn)教授首先介紹說(shuō)，腦小血管?。–SVD）是指腦的小動(dòng)脈、分支動(dòng)脈、小靜脈，由于各種原因?qū)е卵懿∽?、閉塞介導(dǎo)的一組臨床綜合征，臨床可表現(xiàn)為情緒異常、步態(tài)異常、尿便異常、腔隙性腦梗死、認(rèn)知功能障礙、卒中、癡呆等，80%患者與年齡和高血壓相關(guān)。腦小血管病發(fā)病率是臨床卒中發(fā)病率的5～6倍，患病率是大血管腦卒中的6～10倍，隨著年齡的增加發(fā)病率不斷升高。腦小血管病起病隱匿，在血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）人群中90%存在腦小血管病，在阿爾茨海默?。ˋD）患者中約30%存在腦小血管病，此外腦小血管病還是血管性抑郁發(fā)生的重要原因。腦小血管病的認(rèn)知障礙等發(fā)病機(jī)制各異，尚不完全清楚，早期診斷及早期干預(yù)是逆轉(zhuǎn)腦小血管病的關(guān)鍵。

徐運(yùn)教授回答聽眾提問(wèn)

徐運(yùn)教授介紹說(shuō)，目前臨床診斷腦小血管病常根據(jù)年齡、腦血管病危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病等，以及磁共振影像表現(xiàn)腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）、腦微出血（CMBs）和血管周圍間隙擴(kuò)大（EPVS）、腦萎縮等，但困擾臨床的問(wèn)題是許多60歲以上人群均有不同程度的上述影像學(xué)改變，如WMH是老年人群最常見(jiàn)的腦影像改變，鼓樓醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)采用FLAIR 序列，通過(guò)手動(dòng)勾畫利用白質(zhì)高信號(hào)分割工具包（W2MHS）進(jìn)行半自動(dòng)定量或AccuBrain 自動(dòng)定量方法，有助腦小血管病早期診斷。研究人員發(fā)現(xiàn)WMH 嚴(yán)重程度與腔隙性梗死的發(fā)生密切相關(guān)，尤其在2年內(nèi)白質(zhì)進(jìn)行性加重則提示發(fā)生腔隙性梗死的風(fēng)險(xiǎn)最高；WMH 嚴(yán)重程度與腦出血的發(fā)生密切相關(guān)；WMH 嚴(yán)重程度與帕金森病的抑郁發(fā)生密切相關(guān)；WMH的體積與認(rèn)知功能的缺損相關(guān)。

徐運(yùn)教授介紹，腦小血管病病理類型分為Ⅰ～Ⅵ型，其中80%為Ⅰ型，與高血壓和年齡相關(guān)。Ⅰ型為小動(dòng)脈硬化，表現(xiàn)為纖維素樣壞死、脂質(zhì)透明變性、小動(dòng)脈粥樣硬化、微動(dòng)脈瘤、小動(dòng)脈節(jié)段性結(jié)構(gòu)紊亂或解體；Ⅱ型為散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病（CAA）；Ⅲ型為遺傳性小血管病，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遺傳性腦視網(wǎng)膜小血管病等；Ⅳ型為炎癥或免疫介導(dǎo)小血管病，如Wegener肉芽腫、風(fēng)濕病、血管炎等；Ⅴ型為靜脈膠原病，引起小靜脈增厚、閉塞；Ⅵ型為其他小血管病，如放射后小血管病等。

北京協(xié)和醫(yī)院朱以誠(chéng)教授在題為“CADASIL”的報(bào)告中介紹，CADASIL是最常見(jiàn)的單基因遺傳腦血管病，主要為NOTCH3 基因突變導(dǎo)致了EGFR內(nèi)的半胱氨酸殘基數(shù)目改變，臨床表現(xiàn)同腦小血管病，如偏頭痛、皮層下缺血性事件、情緒障礙和淡漠、步態(tài)或平衡障礙、認(rèn)知障礙等。既往認(rèn)為CADASIL是一種罕見(jiàn)病，2002年蘇格蘭某地區(qū)的登記研究顯示CADASIL 患病率為4.15/10萬(wàn)，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)該病患病率可達(dá)到4%。2020年發(fā)表的英國(guó)研究顯示在50 000 社區(qū)人群共發(fā)現(xiàn)108例CADASIL，約2.2/1000 存在半胱氨酸改變的NOTCH3 基因突變。中國(guó)順義隊(duì)列研究顯示1065例社區(qū)老年人患病率為0.19%，與國(guó)外報(bào)道一致，因此CADASIL 患病率可能被低估。CADASIL 臨床嚴(yán)重程度存在較大差異，與臨床功能狀態(tài)相關(guān)性最強(qiáng)的影像學(xué)改變是認(rèn)知和日常生活能力。橫斷面分析顯示萎縮和腔隙對(duì)認(rèn)知和日常生活能力影響最大，在病程較早期腔隙影響最大?；蛟\斷是CADASIL 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但不建議對(duì)CADASIL患者親屬常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)，除非有遺傳咨詢需求或有生育要求的患者。

影像學(xué)是主要診斷方式

徐運(yùn)教授說(shuō)，影像學(xué)是目前診斷腦小血管病的主要手段，臨床較為方便的方法是腦小血管病MRI總評(píng)分，當(dāng)評(píng)分≥2 分時(shí)則考慮診斷腦小血管病。腦小血管病MRI總評(píng)分項(xiàng)目包括腔隙灶數(shù)量≥1個(gè)，CMBs 數(shù)量≥1個(gè)，EPVS（EPVS-BS），WMH 腦室周圍Fazekas 評(píng)分≥3 分或深部出現(xiàn)。上述項(xiàng)目各計(jì)1分，各項(xiàng)相加為總SVD評(píng)分，大于2分可以診斷腦小血管病。研究發(fā)現(xiàn)總SVD評(píng)分與總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和語(yǔ)言功能損害呈負(fù)相關(guān)，國(guó)際上也有多個(gè)中心的發(fā)現(xiàn)總SVD評(píng)分在預(yù)測(cè)IS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測(cè)認(rèn)知功能減退、預(yù)測(cè)卒中后主觀步態(tài)障礙等方面具有一定的臨床價(jià)值。

另外，結(jié)構(gòu)和功能影像已應(yīng)用于臨床研究腦小血管病早期預(yù)警和預(yù)后評(píng)估，彌散張量成像（DTI）相關(guān)彌散參數(shù)提供了無(wú)創(chuàng)性纖維追蹤的手段，研究人員采用纖維束自動(dòng)定量法（AFQ）發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比高血壓患者在一些纖維節(jié)段如左側(cè)丘腦放射束15—33、40—51 節(jié)段存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，高血壓腦白質(zhì)損傷患者如果右側(cè)下縱束MD值升高即可出現(xiàn)記憶力及執(zhí)行功能下降。在老年WMH 人群中采用AFQ 分析法發(fā)現(xiàn)，WMH 患者右側(cè)下額枕束的前部節(jié)段和右側(cè)下縱束的中后部節(jié)段纖維微結(jié)構(gòu)完整性的下降，可分別導(dǎo)致總體認(rèn)知功能缺損和記憶功能障礙；基于隨機(jī)森林的機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)彌散指標(biāo)可以用于鑒別WMH 伴認(rèn)知功能障礙的患者，準(zhǔn)確率達(dá)80.49%。以上研究表明，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷動(dòng)態(tài)定量可用于早期預(yù)測(cè)腦白質(zhì)高信號(hào)相關(guān)性認(rèn)知功能障礙。

徐運(yùn)教授介紹，功能影像采集使人們可以從全腦的角度整體來(lái)研究腦功能缺損機(jī)制，如使用血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD）探索高血壓人群默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）內(nèi)功能連接的變化，研究人員發(fā)現(xiàn)高血壓不伴認(rèn)知障礙的受試者表現(xiàn)出DMN 子網(wǎng)絡(luò)的分離變化，而高血壓伴認(rèn)知障礙的受試者表現(xiàn)DMN 各子網(wǎng)絡(luò)的功能連接普遍增高。另外，高血壓患者早期出現(xiàn)整體認(rèn)知功能及語(yǔ)言功能下降時(shí)，背內(nèi)側(cè)子網(wǎng)絡(luò)功能連接值顯著增高，這是一種認(rèn)知代償現(xiàn)象，提示DMN子網(wǎng)絡(luò)變化模式有望成為高血壓相關(guān)認(rèn)知障礙的早期影像標(biāo)志。

在老年WMH 人群中利用BOLD 構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵傩苑治?，結(jié)果顯示W(wǎng)MH 伴認(rèn)知障礙患者存在全腦全局效率的顯著下降，執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和扣帶蓋網(wǎng)絡(luò)全局效率以及局部效率顯著下降；同時(shí)，室周WMH 患者額頂葉節(jié)點(diǎn)全局效率下降，即可導(dǎo)致信息處理速度功能的下降；使用支持向量機(jī)和留一法交叉驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，差異功能效率指標(biāo)可識(shí)別WMH 相關(guān)認(rèn)知障礙，準(zhǔn)確率約81%，敏感性約76%，特異性約85%，AUC 約86%。該研究揭示損害的額頂部功能網(wǎng)絡(luò)效率可能介導(dǎo)了WMH 相關(guān)信息處理速度功能損害，通過(guò)功能效率指標(biāo)識(shí)別WMH 相關(guān)認(rèn)知障礙為腦小血管病早期識(shí)別提供了一種新的功能影像標(biāo)記物。

研究團(tuán)隊(duì)還在腦小血管病人群中利用BOLD 進(jìn)行了模塊化分析，旨在探究腦小血管病DMN 及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間模塊化重構(gòu)特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)隨著認(rèn)知功能減退，執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接密度顯著下降，同時(shí)DMN內(nèi)連接密度代償性升高；腦小血管病患者均出現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間連接模式的破壞，而腦小血管病伴認(rèn)知功能障礙患者另外出現(xiàn)了認(rèn)知代償性的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間連接模式變化，這一研究提示模塊化重構(gòu)模式有望用于監(jiān)測(cè)腦小血管病的疾病進(jìn)展。

徐運(yùn)教授指出，隨著腦小血管病的發(fā)展腦功能和結(jié)構(gòu)的變化是一個(gè)互相影響的動(dòng)態(tài)演變及重構(gòu)過(guò)程，涉及損傷和代償機(jī)制，在不同病變程度的WMH 人群中聯(lián)合DTI 和BOLD 進(jìn)行多模態(tài)磁共振分析發(fā)現(xiàn)，隨著WMH 的病情進(jìn)展，DMN 范圍內(nèi)的功能連接與結(jié)構(gòu)連接模式發(fā)生特異性改變，額內(nèi)側(cè)回與后扣帶回間功能連接增高，而丘腦與后扣帶回間功能連接則下降；結(jié)合行為學(xué)分析發(fā)現(xiàn)海馬與后扣帶回間結(jié)構(gòu)連接下降的WMH 患者可出現(xiàn)記憶功能衰退，但額內(nèi)側(cè)回與后扣帶回間功能連接則代償性增高，以促進(jìn)記憶功能的恢復(fù)，多模態(tài)影像標(biāo)志物有望作為腦小血管病早期診斷及病程監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物。

無(wú)特異治療方法

徐運(yùn)教授說(shuō)，腦小血管病目前尚無(wú)特異性治療方法，高血壓是腦小血管病及認(rèn)知功能障礙的主要危險(xiǎn)因素，良好的血壓控制有望緩解腦白質(zhì)高信號(hào)損傷，積極控制高血壓及糖尿病能夠有助延緩腦小血管病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。此外，抗血小板治療尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議對(duì)急性腔隙性腦梗死患者，在血小板功能、藥物基因組學(xué)、藥物代謝組學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行個(gè)體化抗血小板治療。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院付建輝教授在題為“從現(xiàn)有指南下腦小血管病治療困境”的報(bào)告中介紹說(shuō)，全球至少有7億多人罹患某種形式的腦小血管病，并導(dǎo)致45%的癡呆及25%的卒中，腦小血管病與認(rèn)知及情感障礙、步態(tài)障礙、尿失禁等密切相關(guān)。老年高齡和高血壓是腦小血管病最主要的危險(xiǎn)因素。腦小血管病影像學(xué)改變可表現(xiàn)為腦白質(zhì)損害、微出血、EPVS、血管源性腦萎縮、深部腦出血等，目前主要的治療手段是溶栓、控制危險(xiǎn)因素、抗血小板治療和強(qiáng)化他汀治療。由于腦小血管病發(fā)病機(jī)制不明，腦小血管病病因、影像學(xué)及臨床特征存在較大的異質(zhì)性，缺血與出血并存，缺乏針對(duì)腦小血管病的RCT 研究，因此目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化型及小動(dòng)脈閉塞型卒中的急性期治療及二級(jí)預(yù)防并無(wú)細(xì)分，造成臨床對(duì)腦小血管病治療仍存在困惑。

付建輝教授介紹，既往中外指南對(duì)急性缺血性卒中發(fā)作推薦早期溶栓治療，但對(duì)于腦小血管病導(dǎo)致的缺血性卒中急性期是否需要溶栓治療尚無(wú)定論。腦小血管病導(dǎo)致的卒中一般為輕型卒中，PRISMS研究顯示輕型卒中在癥狀發(fā)作3小時(shí)內(nèi)溶栓患者并沒(méi)有療效獲益，且另有研究顯示微出血增加了溶栓導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)?！?019AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》對(duì)輕型卒中不推薦在癥狀出現(xiàn)或距離最后正常時(shí)間3小時(shí)內(nèi)給予阿替普酶溶栓治療，因此急性期溶栓治療需慎重考慮利弊。目前非心源性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防主要是防治動(dòng)脈粥樣硬化，即抗血小板治療、降壓治療、降脂治療的ASA策略，降壓治療對(duì)預(yù)防腦小血管病進(jìn)展有益，但具體降壓目標(biāo)值需要更多研究支持；在抗血小板治療引發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)方面，西洛他唑與阿司匹林相當(dāng)；長(zhǎng)期雙抗出血風(fēng)險(xiǎn)較大且獲益較小，短期雙抗獲益不明確；是否強(qiáng)化降脂需更多證據(jù)，因此現(xiàn)有的ASA 方案難以阻止腦小血管病影像及臨床進(jìn)展。

未來(lái)研究方向

徐運(yùn)教授說(shuō)，腦小血管病治療和預(yù)防是神經(jīng)科學(xué)亟待深入研究和拓展的新領(lǐng)域，雖然目前腦小血管病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但其白質(zhì)損傷以及微出血、腔隙性梗死等均與血管內(nèi)皮及血管平滑肌功能損傷有關(guān)，基礎(chǔ)研究提示靶向腦的微小血管內(nèi)皮、血腦屏障、神經(jīng)炎癥，對(duì)減緩或阻止腦小血管病發(fā)生和發(fā)展以及改善轉(zhuǎn)歸有益，這將是未來(lái)腦小血管病預(yù)防和治療的主要研究方向。

徐運(yùn)教授強(qiáng)調(diào)，腦小血管病診療還有許多未知，未來(lái)聯(lián)合功能、結(jié)構(gòu)等多模態(tài)磁共振影像標(biāo)志物有望成為無(wú)創(chuàng)性早期診斷標(biāo)志物，此外，大數(shù)據(jù)影像組學(xué)分析等計(jì)算機(jī)算法的加入有望進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率。在治療方面尚需大樣本多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證抗血小板、溶栓等腦小血管病治療中的正確使用策略，未來(lái)的治療也可針對(duì)其發(fā)病機(jī)制如血管內(nèi)皮損傷等采用前列腺素相關(guān)等藥物，經(jīng)顱磁刺激等物理治療也可能改善腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙。

由中國(guó)卒中學(xué)會(huì)腦小血管病專家聯(lián)盟發(fā)起，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院院長(zhǎng)王擁軍教授擔(dān)任學(xué)術(shù)委員會(huì)主席，北京天壇醫(yī)院王伊龍教授執(zhí)筆的“中國(guó)腦小血管病的臨床研究?jī)?yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃”日前發(fā)布，王伊龍教授在本屆年會(huì)上介紹了該戰(zhàn)略規(guī)劃的主要內(nèi)容和對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)價(jià)值。

王伊龍教授強(qiáng)調(diào)，腦小血管病診斷存在諸多局限性和挑戰(zhàn)。首先，影像學(xué)的診斷仍以定性為主，第二，腦小血管腦實(shí)質(zhì)影像學(xué)改變本身也存在異質(zhì)性，第三，目前腦小血管病臨床診斷仍然比較混亂，第四，腦小血管病的臨床表現(xiàn)除卒中急性發(fā)作外還有很大一部分為非卒中樣急性發(fā)作表現(xiàn)，如認(rèn)知下降、步態(tài)障礙、情緒障礙等，但目前尚缺乏一個(gè)能將這些臨床癥狀綜合和分類的腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)如何定量化評(píng)估以上臨床癥狀和結(jié)局也有待進(jìn)一步探索。因此，如何將先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于腦小血管病診斷，從而實(shí)現(xiàn)更精確的病因診斷和分型，以及如何將影像學(xué)診斷和癥狀學(xué)診斷進(jìn)行定量化、智能化是目前腦小血管病診斷面臨的重要挑戰(zhàn)。在治療方面，目前腦小血管病的治療手段仍然十分有限且沒(méi)有特異性治療措施，主要是根據(jù)是否為卒中的急性期分為急性期治療和非急性期治療。

王伊龍教授介紹說(shuō)，“中國(guó)腦小血管病的臨床研究?jī)?yōu)先發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃”提出了5個(gè)腦小血管病優(yōu)先發(fā)展的臨床研究方向：一是進(jìn)一步探索腦小血管病病理改變的異質(zhì)性，探討潛藏在貌似相同的影像學(xué)改變之下不同的腦組織改變、血管結(jié)構(gòu)和功能變化以及病因。二是以臨床問(wèn)題為切入點(diǎn)，在臨床前開展基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，探索內(nèi)皮損傷、血腦屏障破壞、炎癥以及應(yīng)激等機(jī)制在腦小血管病中的作用，為腦小血管病治療提供新的靶點(diǎn)。三是開展基于影像表型的多組學(xué)研究，繪制腦小血管病發(fā)生、發(fā)展的遺傳與環(huán)境暴露圖譜。四是以單基因遺傳性腦小血管病為天然模型開展干預(yù)靶點(diǎn)研究，為研究多暴露因素導(dǎo)致的復(fù)雜腦小血管病干預(yù)靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。五是針對(duì)潛在的不同的病理生理學(xué)機(jī)制，篩選可能的腦小血管病藥物和非藥物治療方式，如血管內(nèi)皮保護(hù)藥物、抗炎藥物等，根據(jù)患者的異質(zhì)性分層，有針對(duì)性地開展臨床前期或者臨床試驗(yàn)，為腦小血管病患者提供精準(zhǔn)的治療證據(jù)，預(yù)防卒中以及癡呆發(fā)生。