碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇對血液透析伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的療效

徐駿 王笑薇 劉旻 齊向明

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1血液凈化中心，2腎臟內(nèi)科（合肥230022）

血液透析技術(shù)的迅速發(fā)展有效提高了終末期腎病患者生存率，然而由于血液透析產(chǎn)生的各種并發(fā)癥也困擾著臨床醫(yī)生與患者，其中甲狀旁腺功能亢進是血液透析最為常見的并發(fā)癥類型之一［1］。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）以甲狀旁腺增生和甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）持續(xù)升高為主要特點，可進一步造成患者鈣磷代謝紊亂，增加患者不良預(yù)后風(fēng)險［2］。骨化三醇抑制患者甲狀旁腺腺體分泌，促進患者腸道對鈣的吸收，但長期使用易導(dǎo)致高鈣、高磷血癥，加速血管和軟組織鈣化，增加心腦血管風(fēng)險［3］。西那卡塞是美國食品與藥物管理局唯一批準的用于人體的擬鈣劑藥物，廣泛應(yīng)用于SHPT 的治療。然而過高的PTH 需增加西那卡塞使用量，加大患者經(jīng)濟負擔(dān)，影響依從性，同時也增加了繼發(fā)性低鈣血癥發(fā)生風(fēng)險。高磷血癥是引起維持性血液透析患者發(fā)生SHPT 的始動因素［4］。碳酸鑭是不含鈣和鋁的磷酸鹽結(jié)合劑，對磷具有較高的親和力，可與食物中的磷結(jié)合生成磷酸鑭，除極少被人體吸收外，大部分可隨著糞便排出體外［5］。本研究回顧性分析碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇對維持性血液透析伴SHPT 患者的療效，并與西那卡塞、骨化三醇進行對比，闡述聯(lián)合用藥的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析本院門診2017年1月至2020年4月90 例維持性血液透析伴甲狀旁腺功能亢進患者臨床資料，依照給藥方式，將采用單純骨化三醇治療的患者16 例納入C 組，采用西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療的患者36 例納入B 組，采用碳酸鑭聯(lián)合骨化三醇、西那卡塞的患者38 例納入A 組。C 組包括男9 例，女7 例；年齡36～78 歲，平均（64.49 ± 13.25）歲；透析時間15～110 個月，平均（64.93 ± 20.83）個月；原發(fā)疾?。禾悄虿∧I臟疾病5 例，慢性腎小球腎炎6 例，高血壓腎病3 例，慢性腎盂腎炎1 例，其他1 例。B 組包括男20 例，女16 例；年齡35～79 歲，平均（64.51± 13.40）歲；透析時間17～113 個月，平均（65.25 ± 19.93）個月；原發(fā)疾?。禾悄虿∧I臟疾病11 例，慢性腎小球腎炎14 例，高血壓腎病7 例，慢性腎盂腎炎3 例，其他1 例。A 組包括男21 例，女17 例；年齡36～79 歲，平均（64.42 ± 13.50）歲；透析時間16～112 個月，平均（65.41 ± 19.77）個月；原發(fā)疾病：糖尿病腎臟疾病12 例，慢性腎小球腎炎15 例，高血壓腎病8例，慢性腎盂腎炎2 例，其他1 例。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準（1）確診為腎臟疾病，于本院行維持性血液透析，透析齡＞1年；（2）合并SHPT，血清全段甲狀旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPHT）水平＞300 ng/L；（3）3 個月內(nèi)未接受過磷結(jié)合劑和維生素D 類似物的治療；（4）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過；（5）臨床資料完整。

1.3 排除標準（1）甲狀腺腺瘤患者；（2）原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，特發(fā)性高血鈣、腎小管性酸中毒等；（3）多發(fā)性骨髓瘤；（4）合并惡性腫瘤或嚴重心血管疾?。唬?）合并嚴重感染；（6）過敏體質(zhì)，對本研究所用藥物過敏者；（7）合并肝功能異常；（8）合并胃腸道疾病，如消化性潰瘍、吞咽困難、腸梗阻等。

1.4 治療方法所有患者均通過金寶公司生產(chǎn)的血液透析儀透析治療，低分子肝素鈉抗凝，超濾量設(shè)置為：1 500～4 800 mL，血流量設(shè)置為200～250 mL/min。治療過程中注意低磷飲食，透析液使用標準碳酸鹽，透析鈣濃度：1.25 mmol/L。在此基礎(chǔ)上C組患者給予口服骨化三醇膠囊（廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140597），起始給藥劑量為0.25 μg/d，睡前口服，每4 周調(diào)整劑量，若可耐受則可調(diào)整至最大劑量0.5 μg/d。B 組在C 組患者的基礎(chǔ)上給予口服鹽酸西那卡塞（廠家：協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國）制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20140122），給藥劑量25 mg/次，1 次/d，晚餐后口服，每4 周依照iPHT、血鈣、血磷檢查結(jié)果調(diào)整劑量，最大劑量不超過75 mg/d。A組給予碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇，西那卡塞、骨化三醇給藥方式與給藥劑量同B 組與C 組，在此基礎(chǔ)上加用碳酸鑭咀嚼片（廠家：英國Hamol Limited，批準文號：國藥準字H20171351），給藥劑量依照患者血磷水平進行調(diào)整，≥2.26 mmol/L 者給藥劑量為500 mg/次，＜2.26 mmol/L 者為250 mg/次，3 次/d，餐中嚼服，治療后第4 周調(diào)整劑量，血磷水平＞1.78 mmol/L 者，劑量：250 mg/次；1.13～1.78 mmol/L 者維持原劑量；＜1.13 mmol/L 者減少至250 mg/次或停藥處理，三組患者均持續(xù)治療6 個月。

1.5 觀察指標（1）臨床癥狀：比較三組患者治療前與治療后6個月皮膚瘙癢、骨關(guān)節(jié)疼痛、不寧腿綜合征癥狀改善情況。（2）甲狀旁腺體積：治療前與治療后6 個月患者均接受頸部超聲檢查，測量治療前后甲狀旁腺的長、寬和厚度。（3）血液指標：分別與治療前、治療后1、3、6個月透析前空腹采血，測定血鈣、血磷、血清iPTH 含量。血鈣通過離子選擇電極法檢測，矯正鈣濃度為標準，矯正鈣［40-血白蛋白（g/L）］×0.02+血清總鈣（mmol/L）；血磷通過離子選擇電極法檢測；血iPTH 通過化學(xué)發(fā)光法測得。（4）比較三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，組間計數(shù)資料比較通過χ2檢驗，P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組iPTH 水平和達標率比較三組患者治療前iPTH 水平比較（P＞0.05）；3 組患者治療后1、3、6 個月iPTH 水平均較治療前降低，且A 組低于B 組，B 組低于C 組（P＜0.05）；A 組治療后3 個月iPTH 達標率84.21%高于C 組50.00%（P＜0.05）；三組患者血清iPTH 水平變化見圖1。A 組、B 組治療后6 個月iPTH 達標率分別為94.74%、83.33%高于C 組56.25%（P＜0.05）。見表1。

2.2 三組患者臨床癥狀改善情況比較三組患者治療后皮膚瘙癢、骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀均較治療前改善（P＜0.05）；三組患者治療后皮膚瘙癢、骨關(guān)節(jié)疼痛、不寧腿綜合征比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 三組iPTH 達標率比較Tab.1 Comparison on controls rates of iPTH among the three groups 例（%）

圖1 三組患者治療前后血清iPTH 含量變化Fig.1 Changes of serum iPTH levels before and after treatment in the three groups

2.3 三組甲狀旁腺大小比較三組治療前甲狀旁腺大小比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者治療后甲狀旁腺長、寬、厚均較治療前減少，且A 組與B 組小于C 組（P＜0.05），見表3。

表2 三組患者臨床癥狀改善情況比較Tab.2 Comparison on the improvement of clinical symptoms among the three groups 例（%）

表3 三組甲狀旁腺大小比較Tab.3 Comparison on the size of parathyroid glands among the three groups ± s，cm

表3 三組甲狀旁腺大小比較Tab.3 Comparison on the size of parathyroid glands among the three groups ± s，cm

注：與C 組比較，*P ＜0.05

組別A 組B 組C 組F 值P 值例數(shù)38 36 16長治療前0.90 ± 0.05 0.89 ± 0.04 0.91 ± 0.05 1.112 0.333治療后0.64 ± 0.06*0.65 ± 0.07*0.83 ± 0.05 57.554＜0.001寬治療前0.55 ± 0.03 0.54 ± 0.02 0.55 ± 0.02 1.763 0.178治療后0.37 ± 0.06*0.39 ± 0.05*0.47 ± 0.05 19.306＜0.001厚治療前0.42 ± 0.02 0.43 ± 0.03 0.42 ± 0.03 1.571 0.214治療后0.26 ± 0.02*0.27 ± 0.03*0.34 ± 0.02 63.308＜0.001

2.4 三組鈣磷代謝水平比較三組患者治療前鈣磷代謝水平比較（P＞0.05）；C 組患者治療后1、3、6 個月血鈣、血磷以及鈣磷乘積均較治療前升高（P＜0.05）；A 組、B 組患者治療后1、3、6 個月血鈣、血磷以及鈣磷乘積均較治療前降低（P＜0.05）；A 組、B 組治療后血鈣、血鈣、鈣磷乘積低于C 組，A 組血磷、鈣磷乘積低于B 組（P＜0.05）。見圖2。

圖2 三組鈣磷代謝水平比較Fig.2 The levels of calcium metabolism were compared among the three groups

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療過程中，C 組患者出現(xiàn)腹瀉1 例，肌肉痛1 例；B 組患者出現(xiàn)惡心3 例，腹瀉1 例，肌肉痛2 例，頭痛1 例；A 組患者出現(xiàn)惡心2 例，腹瀉2 例，肌肉痛1 例，頭痛2 例。三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.4 Comparison on the incidence of adverse reactions among the three groups 例

3 討論

超過50%的血液透析患者出現(xiàn)SHPT 癥狀，SHPT 是腎性骨病發(fā)病重要環(huán)節(jié)，可使機體出現(xiàn)異位鈣化和鈣化防御，導(dǎo)致骨骼系統(tǒng)遭到破壞，患者神經(jīng)和心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生，嚴重影響患者生活質(zhì)量［6］。研究表明［7］接受長期透析治療的患者當(dāng)其體內(nèi)iPTH 含量超過600 pg/mL 時，死亡風(fēng)險相應(yīng)明顯增加。近年來，SHPT 的治療方式多樣，臨床比較常見的治療方式主要包括新型磷結(jié)合劑、活性維生素D 及其類似物、鈣敏感受體激動劑、透析方案調(diào)整、手術(shù)治療［8-9］。

骨化三醇作為一種高選擇性的維生素D 受體激活劑，是治療SHPT 的主要藥物之一，口服后經(jīng)小腸吸收，在肝臟25-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為1，25-（OH）3D3發(fā)揮作用，抑制PTH 的合成及分泌、促進小腸對鈣的吸收，增加甲狀旁腺細胞中維生素D受體的表達［10-11］。西那卡塞是新型血液透析致甲狀旁腺亢進癥治療藥物，是一種鈣敏感受體激動藥物，可直接作用于甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體，刺激其對鈣的吸收，從根本上達到抑制PTH 合成和分泌鈣的作用［12］。長期接受血液透析治療狀態(tài)下，大部分患者會出現(xiàn)高磷血癥，雖可通過延長透析時間，增加透析頻率等方式來加強血磷清除能力，但這一操作成本較高，且由于各個透析中心技術(shù)存在差一定的差異，透析清除血磷受限［13-14］。因此本研究在西那卡塞、骨化三醇治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用碳酸鑭，碳酸鑭為新型磷酸鹽結(jié)合劑，不含鈣、鋁，和磷的結(jié)合能力極強，且大部分可以膽汁形式排出體內(nèi)，安全性較高，對患者大腦、肝臟、骨骼無害，在降低血磷含量的同時不會對iPTH 生成造成過度抑制和增加鈣含量［15-16］。

本研究結(jié)果顯示在西那卡塞、骨化三醇的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用碳酸鑭可更有效的控制患者病情，此時iPTH 達標率高達94.74%，效果顯著。對比不同時間點患者血清iPTH 含量差異，A 組治療后1、3、6 個月血清iPTH 含量均低于B 組和C 組，進一步說明聯(lián)合三者聯(lián)合用藥在控制血清iPTH 含量方面的作用效果顯著，HUTCHISON 等［17］研究結(jié)果支持本結(jié)論。SHPT 可引起骨骼系統(tǒng)破壞，導(dǎo)致骨痛、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)炎、肌病、神經(jīng)和心血管等多系統(tǒng)損害。吳麗英等［18］研究結(jié)果表明西那卡塞治療后，患者體內(nèi)反映成骨細胞功能的堿性磷酸酶，骨鈣素和反映破骨細胞功能的β膠原特殊序列等骨代謝指標均明顯下降，說明西那卡塞聯(lián)合骨化三醇可改善高轉(zhuǎn)運骨病患者的骨代謝狀態(tài)。本研究中A 組與B 組治療后臨床癥狀改善情況優(yōu)于C 組，與其研究結(jié)果一致。本研究中A 組與B 組患者治療后甲狀腺體積小于C 組，但A 組與B 組比較無明顯差異，腎衰竭狀態(tài)下，甲狀旁腺增生是SHPT 的重要組成部分，擬鈣劑的使用可阻礙甲狀旁腺增生，鈣敏感受體的激活減少激素分泌的同時也可以減少甲狀旁腺細胞增殖。

骨化三醇促進腸道對鈣磷的吸收以及腎小管對鈣磷的重吸收，加重異位鈣化風(fēng)險［19］。本研究中C 組患者治療后血鈣與血磷含量明顯升高，A 組與B 組治療后后血鈣與血磷含量含量下降，且低于C 組，西那卡塞在降低血iPTH 含量的同時可降低血鈣，西那卡塞的使用削弱了骨化三醇血鈣升高作用，避免了繼發(fā)性高血鈣的發(fā)生，降低了轉(zhuǎn)移性鈣化風(fēng)險。高磷血癥可獨立于低鈣血癥以及低維生素D 活性之外直接刺激患者合成甲狀旁腺素，控制血磷有利于降低血iPTH。本實驗中A 組患者在西那卡塞、骨化三醇的基礎(chǔ)上加用碳酸鑭降磷治療，治療后患者血磷水平下降，患者血磷含量低于B 組與C 組，這與XIPELL 等［20］的研究結(jié)果一致。李長紅等［21］研究指出在骨化三醇沖擊治療過程中，未服用碳酸鑭的患者血磷含量升高可導(dǎo)致不得不減少骨化三醇給藥劑量或治療方案終止。鈣磷乘積是異位鈣化風(fēng)險預(yù)示的可靠指標，本研究中A 組鈣磷乘積低于B 組與C 組，血磷控制效果較優(yōu)。本研究中三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合用藥具有較高的安全性。

綜上所述，碳酸鑭聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇可改善維持性血液透析伴SHPT 患者臨床癥狀，在有效降低患者血清iPHT 激素含量的同時，可控制鈣磷代謝水平，用藥安全性較高。