新型冠狀病毒肺炎患者出院標準探討并文獻復習*

周中麗，王永紅，周樂明，毛 迪，徐 婭，劉園杰，黃長武

重慶市黔江中心醫(yī)院：1.呼吸內(nèi)科；2.檢驗科，重慶 409099；3.重慶市衛(wèi)生健康統(tǒng)計信息中心，重慶 401147；4.重慶市黔江中心醫(yī)院放射科，重慶 409099；5.重慶市第五人民醫(yī)院檢驗科，重慶 400062

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)因其傳染力和致病力較強，給人民健康造成了巨大威脅[1]。到目前為止，國家衛(wèi)生健康委員會已制定了《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案(試行第七版)》，按照診療方案要求，達到解除隔離和出院標準條件的確診病例即可出院[2-3]。但文獻[4-6]報道了COVID-19患者出院后復查核酸陽性的病例，因此，有必要結合COVID-19診療方案制訂更嚴苛的出院標準。重慶市黔江中心醫(yī)院(以下簡稱“本院”)于2020年1月26日至3月6日共收治5例COVID-19患者，經(jīng)專家全力救治，患者恢復良好。患者均按照本文制訂的標準，即體溫<37 ℃，呼吸道癥狀消失，胸部CT顯示病灶明顯吸收好轉，白細胞、淋巴細胞計數(shù)正常，炎性指標[C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素-6(IL-6)]正常，CD4+T淋巴細胞>500/μL，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)IgG抗體陽性且滴度為急性期4倍以上，連續(xù)2次(間隔1 d)鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸檢查陰性，連續(xù)2次糞便SARS-CoV-2核酸檢查陰性，肛拭子SARS-CoV-2核酸檢查陰性1次出院并隨訪2周，復查各項指標均正常，故推斷該出院標準在本地區(qū)可行。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月26日至3月6日本院收治的5例COVID-19患者為研究對象，確診和出院標準均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》[3](以下簡稱“第五版診療方案”)及本研究提出的出院標準。5例患者中男2例、女3例，年齡22～48歲。

1.2儀器與試劑 SLAN-96S熒光定量PCR儀(上海宏石醫(yī)療科技有限公司)；EX2400核酸自動提取儀(上海之江生物科技有限公司)；Axceed260化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(博奧賽斯生物科技有限公司)；Alere pima淋巴細胞計數(shù)儀(雅培公司)；全自動血細胞分析儀XN-1000(Sysmex公司)；全自動生化分析儀LABOSPECT008(日本日立)；SARS-CoV-2核酸檢測試劑盒(中山大學達安基因股份有限公司)；SARS-CoV-2 IgM/IgG抗體檢測試劑盒(博奧賽斯生物科技有限公司)。

1.3方法 (1)采用實時熒光反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)方法檢測SARS-CoV-2 RNA，主要檢測開放讀碼框1ab(ORF1ab)和核衣殼蛋白(N)基因兩個位點。當兩個位點循環(huán)閾值(Ct值)>40，可判斷為SARS-CoV-2陰性；兩個位點Ct值<40，且有明顯的擴增曲線，可判斷為SARS-CoV-2陽性；僅單一位點Ct值≤40，結果需要復檢，復檢一致可判斷為SARS-CoV-2陽性。檢測標本類型及陰陽性質控要求參照《新型冠狀病毒肺炎實驗室檢測技術指南》進行操作。(2)采用化學發(fā)光法檢測SARS-CoV-2 IgM和IgG抗體，使用試劑盒配套校準品制作標準曲線。血清標本按照試劑說明書處理后上機檢測，標本S/CO<1判斷為陰性，S/CO≥1判斷為陽性。所有檢測項目質控均在控。

2 結 果

2.1病例基本信息及臨床特征 本研究納入的5例病例從首發(fā)癥狀出現(xiàn)到確診時間為3～8 d，5例患者均有武漢居住史或湖北接觸史。4例為普通型病例，1例為重型病例，主要癥狀為咳嗽、發(fā)熱、乏力等。實驗室檢查結果顯示，5例患者均有白細胞計數(shù)正常或降低且紅細胞沉降率升高，部分患者出現(xiàn)肝酶、CRP、IL-6、D-二聚體增高及淋巴細胞計數(shù)降低。所有病例影像學檢查均有典型COVID-19特征。5例患者均未合并重要基礎疾病，主要的治療方案為霧化吸入重組人干擾素a1b注射液、口服洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾抗病毒治療，注射胸腺五肽增強免疫功能，口服蘇黃止咳膠囊進行止咳、吸氧等對癥支持治療，5例患者均使用抗菌藥物治療，2例使用糖皮質激素治療。5例患者發(fā)病到核酸轉陰時間為11～33 d，住院時間為11～32 d。見表1和圖1。

注：A為病例1入院胸部CT；B為病例2入院胸部CT;C為病例1出院胸部CT；D為病例2出院胸部CT。

2.2實驗室檢查結果 各實驗室指標變化趨勢符合COVID-19疾病特點，白細胞和淋巴細胞計數(shù)正常或降低，部分患者有CRP和IL-6增高，IgM抗體較IgG抗體早產(chǎn)生，水平呈先增高后降低趨勢，而IgG抗體呈上升趨勢。5例患者出院時各檢查指標見表2。

表2 應用本文標準出院的5例COVID-19患者出院時指標

2.3文獻復習 依據(jù)本文出院標準，本院共有5例COVID-19確診患者出院，經(jīng)2周隨訪觀察均未出現(xiàn)核酸復陽情況。同時，本研究對目前已報道COVID-19患者出院后核酸復陽的文獻[4-6]進行復習，并對本文出院患者和未應用該標準出院后核酸復陽患者臨床特征及轉歸進行比較，各指標未發(fā)現(xiàn)顯著差異，見表3。

表3 本文出院患者與其他研究中出院后核酸復陽患者臨床特征及轉歸比較

3 討 論

隨著對COVID-19認識的深入和診療經(jīng)驗的積累，COVID-19患者的臨床特點也逐漸清晰。本院收治的5例COVID-19患者潛伏期均小于3 d，以干咳、發(fā)熱、乏力為主要癥狀，符合初期相關文獻分析的特點[7]。實驗室檢查白細胞計數(shù)正?；蚪档?、淋巴細胞計數(shù)降低，紅細胞沉降率升高，PCT正常，部分患者CRP稍高和肝酶異常；影像學可見斑片影或磨玻璃影，上述特點與第五版診療方案[3]一致。但病例也有其自身特點：(1)共3例COVID-19患者自感染 SARS-CoV-2起均無發(fā)熱表現(xiàn)；(2)有3例COVID-19患者臨床分型為普通型，但IL-6有輕度增高；(3)3例女性患者發(fā)病初期淋巴細胞計數(shù)正常，但CD4+T淋巴細胞計數(shù)低于正常值，與文獻[8-9]報道病例特點有差異，推測原因可能與病例為青年女性，自身免疫力較強等因素有關，有待進一步研究。

按照第五版診療方案標準，確診病例需滿足以下條件方可解除隔離出院：(1)體溫恢復正常3 d以上；(2)呼吸道癥狀明顯好轉；(3)肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善；(4)連續(xù)兩次呼吸道標本核酸檢測陰性(采樣時間至少間隔24 h)。但文獻[4-6]報道按照該標準出院后，有病例復查核酸陽性。原因為COVID-19的致病機制可能與嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒引起的肺炎類似，存在細胞免疫受損過程[10]和細胞炎性因子風暴[11]，也有文獻和指南報道了淋巴細胞和SARS-CoV-2 IgG抗體在COVID-19疾病恢復期的價值[12]。因此，本院以患者體溫<37 ℃，呼吸道癥狀消失，胸部CT顯示病灶明顯吸收好轉，白細胞、淋巴細胞計數(shù)正常，炎性指標(CRP、PCT、IL-6)正常，CD4+T淋巴細胞>500/μL，IgG抗體陽性且滴度為急性期4倍以上，連續(xù)2次(間隔1 d)鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸檢查陰性，連續(xù)2次糞便SARS-CoV-2核酸檢查陰性，肛拭子SARS-CoV-2核酸檢查陰性1次為出院標準；在隨后2周復查中，CD4+T淋巴細胞恢復正常，SARS-CoV-2 IgM抗體滴度降低，IgG抗體滴度增加，SARS-CoV-2核酸檢測陰性，故推斷基于第五版診療方案更嚴苛的出院標準在本地區(qū)可行。YUAN等[4]報道了深圳市第三人民醫(yī)院收治的172例COVID-19患者中，25例在出院后出現(xiàn)了SARS-CoV-2核酸檢測陽性，復陽率14.5%；復陽后第2次入院胸部CT顯示無病灶加重，平均2.73 d后鼻咽拭子和肛拭子核酸均轉陰。同時，ZHANG等[5]及LAN等[6]也對SARS-CoV-2核酸復陽病例進行了個案報道，病例的臨床特點及核酸復陽時間與文獻[4]類似。綜合以上研究結果推斷COVID-19患者在臨床癥狀改善和病毒完全被清除之間有一段核酸檢測陰性或陽性的反復期，而與性別、年齡、住院天數(shù)等臨床特征無明顯相關性，間隔24 h的兩次核酸檢測結果陰性并不能證明病毒被完全清除，LI等[13]及XIAO等[14]也證實了這一點，因此本研究提出的在多次核酸檢測結果陰性的基礎上增加白細胞、淋巴細胞及淋巴細胞亞群指標的檢測，同時結合炎性因子及IgG抗體滴度作為出院標準可降低確診病例出院后核酸復檢陽性的風險。

目前，盡管沒有證據(jù)表明出院后核酸復陽患者具有傳染性，也并未發(fā)現(xiàn)該類患者有重新出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸道癥狀和肺部炎癥加重等病毒復燃的表現(xiàn)，但出院復陽患者確實攜帶有高病毒載量(可能為病毒片段)，具有潛在危險性和風險。同時，本研究的病例報道樣本量較小，僅為單中心觀察，可作為COVID-19患者出院標準的參考，但還需進行進一步的研究和驗證。