高尿酸血癥對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者動(dòng)脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮功能的影響*

鞏偉偉，周 蒨，李 晗，徐 蕾，雷 濤

1.上海市第一康復(fù)醫(yī)院代謝與腎病康復(fù)科，上海 200090；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200062

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是臨床常見的慢性肝病，我國成人患病率高達(dá)15%，其病理機(jī)制為以胰島素抵抗(IR)、脂質(zhì)過氧化為核心的“二次打擊”[1]。研究表明，血尿酸(UA)升高與NAFLD發(fā)生密切相關(guān)，60%～70%的NAFLD患者可合并高尿酸血癥(HUA)，HUA是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可加重肝細(xì)胞脂肪變性[2]。NAFLD患者普遍存在脂質(zhì)代謝紊亂，易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)和內(nèi)皮功能損傷的發(fā)生，但HUA與NAFLD患者AS及血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性研究仍鮮有報(bào)道[3]。本研究通過檢測NAFLD患者的UA水平，探討HUA對(duì)患者AS及血管內(nèi)皮功能的影響，從而為NAFLD的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年6月本院收治的NAFLD患者82例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合2018年美國肝病研究學(xué)會(huì)發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病的診斷和管理》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診；(2)年齡≥18歲，近期未服用影響UA或保肝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、慢性病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病等其他?dǎo)致肝功能異常的肝病。82例患者中男50例，女32例；年齡31～70歲，平均(48.2±6.4)歲；病程1～18年，平均(12.4±4.4)年。根據(jù)是否合并HUA，將患者分為HUA組(n=48)和非HUA組(n=34)。HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性或絕經(jīng)后女性UA>420 μmol/L，絕經(jīng)前女性UA>350 μmol/L。

1.2儀器與試劑 日立7600型全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑盒，GE Vivid E9型彩色多普勒超聲檢測儀；日立HITACHI型高速離心機(jī)。

1.3方法

1.3.1NAFLD的篩查及評(píng)估 (1)測量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍和收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和腰臀比。(2)詳細(xì)詢問患者的病史，包括體質(zhì)量改變、吸煙、飲酒及病毒性肝炎、痛風(fēng)、高脂血癥、高血壓等疾病及其家族史；(3)了解患者的飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣；(4)當(dāng)疑似有過量飲酒或酒精濫用時(shí)，使用酒癮問題自填式篩查問卷(CAGE)，計(jì)算日均飲酒量[乙醇(g)=飲酒的毫升數(shù)×酒精的度數(shù)(%)×0.8]和飲酒持續(xù)時(shí)間，并記錄12周內(nèi)有無過量飲酒。

1.3.2生化指標(biāo)檢測 所有患者均于入院次日清晨采集空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min高速離心，留取上清液備檢。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清UA、空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測內(nèi)皮素-1(ET-1)，硝酸還原酶法檢測一氧化氮(NO)，尿素酶法檢測UA。

1.3.3頸動(dòng)脈超聲檢查 入院時(shí)采用彩色多普勒超聲檢測儀檢測頸總動(dòng)脈、雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉處，記錄斑塊形成情況，并測定頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)，取3次測量的平均值。

1.3.4治療與隨訪 入院后，根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018更新版)》[5]進(jìn)行生活方式干預(yù)，包括控制膳食熱量攝入，每日減少2 092～4 184 kJ熱量；調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，適量脂肪和碳水化合物的平衡膳食，限制含糖食品，增加全谷類食物攝入；每天堅(jiān)持中等量有氧運(yùn)動(dòng)30 min，每周5次。對(duì)于3個(gè)月生活方式干預(yù)后無明顯效果的患者，適當(dāng)給予治療代謝綜合征的藥物。跟蹤隨訪1年，由專人每個(gè)月定期對(duì)患者進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)、服藥、作息等方面健康教育，記錄兩組患者心腦血管事件的發(fā)生情況，包括臨床確診的心絞痛、心肌梗死、腦出血或腦梗死。

2 結(jié) 果

2.1HUA組與非HUA組患者臨床指標(biāo)比較 與非HUA組比較，HUA組TC、TG明顯升高，HDL-C明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者年齡、性別構(gòu)成、BMI、FBG、SBP、DBP及LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 HUA組與非HUA組患者臨床指標(biāo)的比較

續(xù)表1 HUA組與非HUA組患者臨床指標(biāo)的比較

2.2非HUA組和HUA組AS和血管內(nèi)皮功能比較 與非HUA組比較，HUA組患者ET-1、頸動(dòng)脈斑塊檢出率明顯升高，NO明顯降低，而IMT明顯增厚，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 非HUA組和HUA組AS和血管內(nèi)皮功能比較

2.3血清UA與NO、ET-1、IMT的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析表明，NAFLD患者血清UA與ET-1、IMT呈正相關(guān)，與NO呈負(fù)相關(guān)(r=0.458、0.401、-0.527，P<0.05)。

2.4非HUA組和HUA組心腦血管事件比較 HUA組心腦血管事件的總發(fā)生率為22.91%(11/48)，顯著高于非HUA組的5.88%(2/34)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.24，P<0.05)。見表3。

表3 非HUA組和HUA組心腦血管事件比較[n(%)]

3 討 論

NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，其中“二次打擊”學(xué)說已得到廣泛認(rèn)同?！暗谝淮未驌簟北憩F(xiàn)為能量攝取與消耗平衡的紊亂，同時(shí)IR加劇脂質(zhì)代謝紊亂，誘發(fā)TG在肝臟沉積。氧自由基、炎癥因子所致氧化應(yīng)激反應(yīng)促使單純性脂肪性肝病向脂肪性肝炎進(jìn)展，造成“第二次打擊”。研究證實(shí)，HUA與脂代謝紊亂、IR、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)密切相關(guān)，參與了NAFLD發(fā)生過程，導(dǎo)致兩種疾病相互促進(jìn)、相互發(fā)展[6]。LIU等[7]通過Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，血清UA水平與NAFLD的發(fā)病具有線性的量效關(guān)系，血清UA每增高1 mg/dL，NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可上升20%。本研究所有患者經(jīng)篩查及系統(tǒng)評(píng)估均不存在過量飲酒或酒精濫用，HUA組TC、TG較非HUA組明顯升高，HDL-C明顯降低(P<0.05)，表明UA水平升高加重了NAFLD患者的脂質(zhì)代謝紊亂。

近年來研究表明，NAFLD的臨床負(fù)擔(dān)并不局限于對(duì)肝臟及相關(guān)疾病的影響，心血管疾病也是患者死亡的主要原因，而心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)則是AS[8]。PETTA等[9]對(duì)NAFLD患者的長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，NAFLD可能參與了AS的早期發(fā)生和發(fā)展。在眾多危險(xiǎn)因子的作用下，動(dòng)脈壁單核-巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞大量聚集，細(xì)胞外基質(zhì)合成、分泌以及脂質(zhì)的內(nèi)膜沉積，導(dǎo)致AS的形成，其中內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂與血管內(nèi)皮損傷作為AS形成前的早期病理改變，在NAFLD患者并發(fā)AS過程中的作用受到越來越多的重視[10]。本研究結(jié)果顯示，與非HUA組比較，HUA組患者頸動(dòng)脈斑塊檢出率明顯升高，IMT明顯增厚，其機(jī)制主要通過加重NAFLD代謝紊亂導(dǎo)致AS的發(fā)生。YANG等[11]研究認(rèn)為，HUA可加重NAFLD患者脂質(zhì)代謝異常，且對(duì)AS存在明顯影響。

有研究還發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者并發(fā)HUA除加重代謝紊亂外，HUA還可刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，誘導(dǎo)局部血栓素及ET-1的生成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO[12]，與本研究結(jié)論一致，且血清UA水平與ET-1呈正相關(guān)，與NO呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，從而造成血管內(nèi)皮損傷、功能障礙，加重AS病情。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，HUA組患者心腦血管事件的總發(fā)生率為22.91%，顯著高于非HUA組的5.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可見UA水平與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。曾海城等[13]研究指出，HUA加劇了老年高血壓患者血管內(nèi)皮舒張功能的損傷程度，可能是心腦血管事件潛在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，HUA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷呈時(shí)間依賴性，通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化、血小板活化及黏附等誘發(fā)AS，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生[14]。因此，臨床上正確評(píng)估NAFLD患者伴發(fā)HUA的病情，對(duì)心腦血管事件的防治具有重要意義。

綜上所述，NAFLD患者存在明顯脂質(zhì)代謝紊亂，而HUA可能參與并加重AS和血管內(nèi)皮功能損傷，臨床上加強(qiáng)UA水平的監(jiān)測，積極調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂可能有助于改善NAFLD病情及減少心腦血管事件的發(fā)生。鑒于本研究為回顧性研究，未對(duì)生化指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)的監(jiān)測分析，且未能排除隨訪期間飲食、運(yùn)動(dòng)等干擾因素的影響，故所得結(jié)論需要前瞻性的研究進(jìn)一步論證。