膀胱肉瘤樣癌22例臨床分析

沈文浩，王逸秋，陳海戈

(1.上海國際醫(yī)學(xué)中心泌尿科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科，上海 200127)

肉瘤樣癌是一種較為罕見的惡性腫瘤，多報道發(fā)生于呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)，其發(fā)生率較低，因其具有肉瘤的生物學(xué)行為特征，故表現(xiàn)為惡性程度高、預(yù)后差[1-3]，病理學(xué)檢查是確診的主要方法，常常因?qū)ζ湔J(rèn)識不足而延誤患者治療。

一般來說，上皮組織形成的惡性腫瘤稱為癌，間葉組織形成的稱為肉瘤。肉瘤樣癌本質(zhì)是上皮來源的癌，并非肉瘤，而是癌呈梭形細(xì)胞變異，呈現(xiàn)肉瘤樣梭形細(xì)胞，其本質(zhì)還是癌細(xì)胞，是癌細(xì)胞向肉瘤方向的分化，?？梢妰烧咝螒B(tài)間移行過渡。肉瘤樣癌大體形態(tài)各異，位于黏膜皮膚者常表現(xiàn)為息肉狀；鏡下可表現(xiàn)為各類肉瘤樣圖像，在免疫組化中，腫瘤上皮成分(cytokeratin，CK)或上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)多為陽性表達(dá)，同時肉瘤樣成分標(biāo)記物陽性[4]。好發(fā)于膀胱兩側(cè)壁及三角區(qū)，其惡性程度明顯高于尿路上皮癌。

原發(fā)于膀胱的肉瘤樣癌病理類型罕見，國內(nèi)外既往報道較少，尚未有指南明確該類膀胱腫瘤的診療方案。本研究旨在回顧性分析2008—2019年于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院病理確診的22例膀胱肉瘤樣癌患者的臨床資料，分析總結(jié)其臨床特征，期望有助于提高臨床對其進(jìn)一步認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 患者的一般資料2008—2019年自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院病理確診為膀胱肉瘤樣癌患者22例。22例患者中，男16例，女6例；平均年齡(67.14±12.48)(38～84)歲；2例患者有糖尿病史，7例有高血壓病史，1例患有心臟病。5例患者,美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)評分1分，16例ASA評分2分，1例ASA評分3分。除外術(shù)前發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、非膀胱原發(fā)腫瘤、不能完全獲得臨床信息及失訪的患者。

1.2 觀察指標(biāo)研究內(nèi)容包括性別、年齡、ASA分級、病理分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、治療方案。參照2017年國際抗癌聯(lián)盟的惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期[5]。

1.3 隨訪術(shù)后即定期隨訪，包括電話、門診隨訪。以膀胱肉瘤樣癌患者的總生存時間及腫瘤特異性生存時間為研究終點(diǎn)，分析患者的總生存率(overall survival，OS)。術(shù)后2年內(nèi)每6個月隨訪1次，之后每年隨訪1次，內(nèi)容包括體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部及腹部CT、盆腔CT或MRI，以評估是否出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2 結(jié) 果

患者的臨床病理特征見表1。22例患者平均隨訪中位時間17(3～135)個月，1年生存率為76.5%，5年生存率為52.4%。6例病理局限于黏膜層，16例浸潤肌層，其中病理分期Ta及T1期6例(25.0%)、T2期9例(37.5%)、T3期5例(20.8%)、T4期2例(8.3%)。

7例患者最終接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor， TURBT)治療：4例僅接受了TURBT，4例平均年齡(72.75±9.88)歲，均無慢性疾病史；其中3例病理分期T1、1例T2；在平均(58.25±16.67)月的隨訪時間里，1例患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，隨訪第26個月死亡。3例經(jīng)TURBT后病理診斷為T2期的患者接受了保留膀胱的綜合治療，1例接受阿霉素/氮烯咪胺化療，1例為吉西他濱/卡鉑，1例在吉西他濱/順鉑的化療方案上增加了放療。

15例患者接受根治性膀胱切除術(shù)：3例患者接受了輔助化療和/或放射治療，病理均為肌層浸潤，其中1例(33%)出現(xiàn)進(jìn)展并死亡。12例患者僅接受根治性膀胱切除，平均年齡(67.08±11.89)歲；3例Ta～T1，4例T2，5例T3～T4；在17(3～130)個月的中位隨訪時間里，4例患者達(dá)到生存終點(diǎn)，其余8例未出現(xiàn)進(jìn)展。

表1 22例膀胱肉瘤樣癌的臨床病理特征、治療及預(yù)后

3 討 論

肉瘤樣癌為一類高度惡性、侵襲性腫瘤，罕見于泌尿系統(tǒng)，病理診斷難以通過傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)方法確診，免疫組化檢查呈現(xiàn)上皮及間質(zhì)標(biāo)志物均呈現(xiàn)陽性改變，包括肉瘤成分vimentin(陽性率89%)、actin(陽性率5.3%)；上皮成分細(xì)胞角蛋白(陽性率約96%)，亦見少數(shù)上皮膜抗原(1.3%)[6]。目前對于膀胱肉瘤樣癌的診療尚無明確指南，對于手術(shù)、輔助治療方案，均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

國外學(xué)者回顧SEER數(shù)據(jù)庫(the Surveillance，Epidemiology，and End Result Database)，納入1973—2004年病理診斷為膀胱肉瘤樣癌的221例(0.11%)患者資料[7]，53.9%患者僅接受TURBT，35.8%接受根治性或部分膀胱切除術(shù)，15.8%的患者接受了放療與手術(shù)結(jié)合的綜合治療方案。221例患者1～、5～、10年腫瘤特異性生存率分別為53.9%、28.4%、25.8%?；?004—2014年美國國立癌癥數(shù)據(jù)庫(The National Cancer Database，NCDB)489例膀胱肉瘤樣癌的研究結(jié)果提示[8]，經(jīng)Cox多因素回歸，接受根治術(shù)或根治術(shù)+綜合治療的方式相比于接受保留膀胱治療，能夠顯著延長生存率。以上兩項(xiàng)研究報道提示了肉瘤樣癌的不良預(yù)后、積極干預(yù)的必要性。

結(jié)合目前有限的文獻(xiàn)未能提示膀胱肉瘤樣癌患者對化療的有效反應(yīng)，參考肺肉瘤樣癌的化療方面報道，同樣提示化療的效果不佳(客觀緩解率0～17%，疾病控制率為15%～42%)[9]。一項(xiàng)研究納入了2004—2015年間美國NCDB中共826例特殊病理類型的腎盂輸尿管腫瘤(腺癌298例、鱗癌291例、肉瘤樣癌137、其他100例)，Cox多因素回歸及生存分析提示肉瘤樣癌、鱗癌、腺癌及其他非尿路上皮來源的病理，總體生存率在接受輔助化療后未見顯著獲益[10]。VETTERLEIN等[11]將根治前接受新輔助化療組(22例)與根治組(304例)進(jìn)行比較，兩組的總生存率沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。MD安德森腫瘤中心[12]報道11例T2～T3期并接受新輔助化療患者，其中5例(45%)病理降期pT0，未接受新輔助化療的34例僅有4例(12%)發(fā)現(xiàn)病理降期，對于T1期的肉瘤樣癌建議根治性膀胱切除術(shù)，進(jìn)展迅速，易侵襲、累及固有層、肌層，應(yīng)提倡積極外科干預(yù)，研究不足在于缺乏匹配、具體的病理及化療方案信息，通常除鉑類以外，阿霉素及環(huán)磷酰胺可作為肉瘤樣癌化療方案的推薦。

放療對病灶的局部控制尚未有明確的結(jié)論，有主張對腫瘤膀胱外侵犯、切緣/淋巴結(jié)陽性患者進(jìn)行局部放射治療，個案報道過T2期肉瘤樣癌接受保膀胱治療(放療、最大化電切及動脈化療)，但最終在短期內(nèi)進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[13]。

DOMBLIDES等[15]評估了免疫治療在肺肉瘤樣癌中的療效，患者的客觀緩解率達(dá)到40.5%，疾病控制率達(dá)到64.8%，中位生存時間12.7個月。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在進(jìn)展期尿路上皮癌二線治療中已經(jīng)獲批使用，考慮到肉瘤樣癌存在著高水平的PD-L1表達(dá)和較強(qiáng)的免疫浸潤，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能使患者獲益[14]。

本研究提示，對于局限于黏膜層的患者，予以根治性TURBT的治療，生存率達(dá)66%(2/3)，而出現(xiàn)肌層浸潤的患者在以最大化電切+放化療的保留膀胱治療的效果并不樂觀，生存率為33%(1/3)。

在接受根治性切除的患者中(15例)，4例非肌層浸潤的患者均未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。2例患者接受了吉西他濱/卡鉑方案化療，前1例在41個月的隨訪時間里未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，后者在第11個月達(dá)到終點(diǎn)，但后者診斷時分期較高(出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，并具有多種慢性疾病史；另外2例患者在根治術(shù)后接受了化療(吉西他濱/卡鉑)及放療(具體方案不詳)，1例在66個月的隨訪期內(nèi)未出現(xiàn)進(jìn)展，另1例于第23個月死亡。

我們的結(jié)果提示，對于非肌層浸潤肉瘤樣癌，保留膀胱方案(TURBT+放/化療)可以作為一種替代選擇，適用于年齡較大/不能耐受較大創(chuàng)傷的根治手術(shù)、具有較強(qiáng)保膀胱意愿的患者，具體方案需進(jìn)一步探索。

而通常化療適用于身體條件較好無慢性病史、腎功能正常(肌酐清除率>50 mL/min)的患者，針對肌層浸潤的膀胱肉瘤樣癌，在根治術(shù)+輔助化療的組合可以作為推薦方案，輔助放療的作用尚未明確，在尿路上皮癌中常聯(lián)合化療，作為療效增敏，也可對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者起到局部姑息治療作用，但對于肉瘤樣癌仍需擴(kuò)大隊列進(jìn)一步研究論證。

本項(xiàng)研究局限性在于：首先，作為回顧性研究，有待增加病例數(shù)；另外，考慮到單中心因素，研究結(jié)果有待外部驗(yàn)證；再次，一些潛在的預(yù)后指標(biāo)，如體質(zhì)指數(shù)(body mass index， BMI)、術(shù)前膀胱鏡檢查、其他營養(yǎng)指標(biāo)等未納入分析。但結(jié)合所提供的詳細(xì)臨床及病理資料和隨訪情況，應(yīng)能夠給臨床醫(yī)師提供更多具有說服力的信息。

綜上所述，膀胱肉瘤樣癌其病理高度惡性、進(jìn)展迅速，考慮到目前尚未有更多研究、臨床試驗(yàn)等數(shù)據(jù)支持，未能明確具體輔助放化療方案、保留膀胱治療乃至免疫治療可使患者獲益，根治性切除術(shù)應(yīng)作為這類病理的首選，加強(qiáng)對肉瘤樣癌患者的術(shù)后隨訪、記錄及宣教，也對改善預(yù)后具有重要意義。