小腎癌轉(zhuǎn)移的診治研究進(jìn)展

張海寶，朱國棟

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

腎癌(renal cell carcinoma，RCC)的發(fā)病率占成年人惡性腫瘤的2%～3%，是泌尿系統(tǒng)中死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其發(fā)生發(fā)展具有明確的遺傳學(xué)背景[2]。早期腎癌以手術(shù)治療為主，靶向治療、免疫治療為轉(zhuǎn)移性腎癌患者帶來了突破性的療效，也產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尋找早期診斷指標(biāo)，將有助于形成針對不同患者的精準(zhǔn)治療方案。以腫塊、疼痛、血尿?yàn)闃?biāo)志的經(jīng)典“腎癌三聯(lián)征”在臨床上越來越少見，健康體檢或影像學(xué)篩查提高了早期腎癌的檢出率，其中偶然發(fā)現(xiàn)的小腎癌被認(rèn)為惡性程度低、治愈率高。研究表明，小腎癌異質(zhì)性明顯，部分病例術(shù)后存在局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等可能性[3]。目前該領(lǐng)域國內(nèi)外基礎(chǔ)和臨床研究相對較少，明確的早期診斷比較困難，診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則尚不統(tǒng)一，多中心隨機(jī)對照研究需要進(jìn)一步豐富。本文就小腎癌轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性、診斷及治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為小腎癌的診治提供新的思路。

1 小腎癌的定義

小腎癌并不是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的名詞，由于診斷技術(shù)的不同，對它的定義也有差別。WUNDERICH等[4]報(bào)告了260例腎癌尸檢結(jié)果并得出結(jié)論，直徑>2.0 cm及<2.0 cm的腫塊在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及生物學(xué)惡性程度上明顯不同。然而，REMZI等[5]的病例報(bào)告認(rèn)為直徑3.0 cm是Fuhrman高級別(G3/G4)腫瘤侵襲性急劇變化的臨界值；同時(shí)，PAHERNIK等[6]觀察到腫瘤直徑>3.0 cm時(shí)，腎癌患者的不良預(yù)后因素急劇增加。經(jīng)過多年的泌尿外科臨床實(shí)踐，專家們普遍認(rèn)為直徑≤4 cm的腎惡性腫瘤稱為小腎癌，且大多數(shù)患者無明顯臨床癥狀。

2 小腎癌的一般特點(diǎn)

小腎癌起病隱匿、體積小、生物學(xué)差異大、病理特征多樣、預(yù)后不具有相似性[7]。直徑<4 cm的腎腫瘤，約占腎癌發(fā)病率的8.7%～25.4%[8]。大多數(shù)小腎癌屬于惰性腫瘤，癌細(xì)胞呈中、高分化，年平均生長速度約為0.13～0.80 cm[9]，臨床轉(zhuǎn)歸較好，及早發(fā)現(xiàn)并治療可以顯著改善患者的預(yù)后。多數(shù)小腎癌呈球形生長，不斷擠壓正常的腎實(shí)質(zhì)及增生的纖維結(jié)締組織而形成假包膜，同時(shí)在腎實(shí)質(zhì)與假包膜之間經(jīng)過慢性機(jī)化形成炎性組織，大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，不僅是機(jī)體抵抗腫瘤組織生長與轉(zhuǎn)移的一種保護(hù)機(jī)制[10]，也是行腎部分切除術(shù)中避免切緣陽性的病理解剖學(xué)標(biāo)志。

3 小腎癌轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特征

3.1 腫瘤體積與小腎癌轉(zhuǎn)移相關(guān)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是腎癌治療的難點(diǎn)，發(fā)生同期或遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的小腎癌具有一定的生物學(xué)特性，充分把握小腎癌的轉(zhuǎn)移潛能將對治療及隨訪產(chǎn)生指導(dǎo)意義。小腎癌的體積在一定程度上影響疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸，但要結(jié)合臨床資料區(qū)別對待。MILLER等[11]隨訪了245例腎腫瘤直徑<2.5 cm的患者，5年生存率高達(dá)100%，且未見淋巴轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移。KLATTE等[12]發(fā)現(xiàn)單純腫瘤大小不足以區(qū)分良性腎腫瘤和侵襲性小腎癌，也不能獨(dú)立預(yù)測腎癌的轉(zhuǎn)移概率，接近5%～7%的小腎癌患者在初次確診的同時(shí)可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且5年腫瘤特異性死亡率與腎腫瘤大小呈非線性關(guān)系。LEE等[13]報(bào)告了1例診斷為直徑3.0 cm的小腎癌，術(shù)前未見腎門淋巴結(jié)及肺部轉(zhuǎn)移，血生化結(jié)果提示堿性磷酸酶輕度升高但未引起重視，術(shù)前未對患者行全身骨掃描檢查，使骨轉(zhuǎn)移情況被漏診，雖然進(jìn)行了根治性腎切除術(shù)及替西羅莫斯輔助靶向治療，但患者最終因病情進(jìn)展迅速而死亡。這提示我們，對小腎癌患者，仍有必要進(jìn)行全面的檢查評估、不能忽視可能存在的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，從而擬定個(gè)體化治療方案，提高患者的生存率，改善預(yù)后。

3.2 腫瘤分期、分級與小腎癌轉(zhuǎn)移相關(guān)腫瘤的臨床分期、病理分級亦被證實(shí)影響小腎癌的轉(zhuǎn)移與進(jìn)展。LUGHEZZANI等[14]認(rèn)為，T1a及T1b期腎癌患者，在排除初次診斷時(shí)就已經(jīng)合并轉(zhuǎn)移的病例外，腫瘤體積大小是預(yù)測轉(zhuǎn)移潛能的重要因素，腫瘤轉(zhuǎn)移率隨體積增大而線性升高，而T2期腎癌患者未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)。這說明臨床分期為T1期的小腎癌患者，隨腫瘤體積的增大，其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。另外，REMZI等[5]指出，F(xiàn)uhrman G3/G4級腎癌，當(dāng)瘤體直徑超過3.0 cm后，侵襲性急劇升高且預(yù)后極度不良，提示Fuhrman高級別小腎癌患者疾病進(jìn)展快，需要引起高度重視并積極施策以延長患者生存期。

3.3 腫瘤病理類型及病理學(xué)特點(diǎn)與小腎癌轉(zhuǎn)移相關(guān)病理分型及病理學(xué)特點(diǎn)也是影響小腎癌同期或遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的因素之一。與其他病理類型的腎小管上皮細(xì)胞癌相比，透明細(xì)胞癌惡性程度高、癌分化較差、生長迅速，轉(zhuǎn)移潛能更高[15]。同時(shí)，腎透明細(xì)胞癌可見原發(fā)病灶周圍存在腫瘤衛(wèi)星灶，可能與腎臟腫瘤血供豐富、循環(huán)腫瘤細(xì)胞微轉(zhuǎn)移、遺傳多克隆等因素有關(guān)[16]；其次，病理診斷為高度惡性的Ⅱ型乳頭狀細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌及集合管癌，在腫瘤體積很小時(shí)亦可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17]。研究認(rèn)為，初診時(shí)局部進(jìn)展或同期轉(zhuǎn)移的小腎癌稱為“高危小腎癌”，可在同一病灶中檢測到多種病理類型共存的現(xiàn)象，癌組織的異質(zhì)性和生物侵襲性更高，術(shù)后需要長期密切隨訪。既往研究認(rèn)為，血管和淋巴管侵犯是諸多腫瘤預(yù)后不良的共同標(biāo)志，KUME等[18]對T1a與T1b腎癌患者進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，微血管侵犯是小腎癌轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要密切隨訪。HALACHMI等[19]指出，廣泛切除腎腫瘤周圍脂肪囊能顯著降低局部復(fù)發(fā)率，但是術(shù)前影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)腎周脂肪囊侵犯，其與腫瘤預(yù)后的關(guān)系存在一定爭議，但并非腫瘤特異性生存的預(yù)后因素。

3.4 治療策略與小腎癌患者轉(zhuǎn)移相關(guān)此外，小腎癌的治療策略對遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率而言也有一定影響，ABEL等[20]對小腎癌患者實(shí)施保留腎單位手術(shù)治療，這些患者術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果提示為透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌伴肉瘤樣分化合并壞死，其中部分患者術(shù)后并未接受輔助性分子靶向藥物治療，這些患者中的一部分人，遠(yuǎn)期發(fā)生了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由此可見，對于病理結(jié)果提示惡性程度較高的“高危小腎癌”患者，在接受保留腎單位的手術(shù)以后，應(yīng)建議患者常規(guī)接受輔助性靶向藥物治療，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。DUTCHER等[21]對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的小腎癌患者施行保留腎單位的手術(shù)，術(shù)后綜合評估患者整體情況并合理應(yīng)用舒尼替尼、索拉菲尼治療轉(zhuǎn)移性病灶，同時(shí)進(jìn)行了密切而個(gè)體化的隨訪，明顯改善了患者的預(yù)后。

4 小腎癌的診治進(jìn)展

4.1 影像學(xué)檢查確診小腎癌小腎癌體積小、臨床表現(xiàn)不明顯，早期診斷存在困難，影像學(xué)方法成為小腎癌診斷的首選，目前多采用超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及腎動(dòng)脈造影技術(shù)綜合確診[22]。超聲是腎臟疾病重要的輔助檢查手段，但主觀操作影響較大，對于直徑<1.0 cm的小腎癌可通過超聲造影來提升診斷的靈敏度和特異度。薄層增強(qiáng)CT能夠發(fā)現(xiàn)直徑≤1.0 cm的大多數(shù)小腎癌，腫瘤呈一過性不均勻強(qiáng)化，密度可等于或略高于腎實(shí)質(zhì)，腫塊內(nèi)可見低密度壞死區(qū)、零星出血點(diǎn)及鈣化灶，但辨別腫瘤的良惡性及對周圍組織是否存在浸潤表現(xiàn)不佳。MRI能夠?qū)π∧I癌進(jìn)行準(zhǔn)確地定位和診斷，可以克服CT在識別軟組織和囊性病變方面的局限性。一般來講，MRI平掃T1加權(quán)像腫瘤呈低信號或等信號，T2加權(quán)像呈高信號，同時(shí)能清晰顯示腫瘤假包膜、局部淋巴結(jié)及周圍組織浸潤情況。目前對小腎癌患者的診斷多采用CT檢查，同時(shí)根據(jù)患者病情進(jìn)展及經(jīng)濟(jì)狀況聯(lián)合其他手段。

4.2 生物標(biāo)志物預(yù)測小腎癌轉(zhuǎn)移當(dāng)前尚未明確預(yù)測小腎癌侵襲性的生物標(biāo)志物，針對此方面的基礎(chǔ)研究取得了一定進(jìn)展。循環(huán)miRNA存在于多種生物體液中，與細(xì)胞膜囊泡及相關(guān)蛋白結(jié)合而穩(wěn)定存在，通過液體活檢技術(shù)可捕獲所有腫瘤亞克隆的遺傳圖譜來更好地反映腫瘤的異質(zhì)性，可能被用作非侵襲性腫瘤的生物標(biāo)志物[23]。MEO等[24]結(jié)合分子實(shí)驗(yàn)及生物信息學(xué)分析，證明T1a期腎癌患者尿液中的miR-328-3p不僅是透明細(xì)胞型腎癌的早期預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)還能區(qū)分進(jìn)展期和非進(jìn)展期腫瘤，并且在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控影響腎癌進(jìn)展的關(guān)鍵分子，如CD44、ARHGEF2等，抑制腎癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的重要信號，包括MAPK通路、Wnt通路、VEGF通路等。我們期待，作為無創(chuàng)、廉價(jià)的液體活檢技術(shù)能夠在未來小腎癌診斷中篩選出更多精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，并根據(jù)患者的個(gè)體情況提供更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層。

4.3 小腎癌的治療進(jìn)展根治性腎切除術(shù)(radical nephrectomy，RN)和保留腎單位腎切除術(shù)(nephron sparing surgery，NSS)是目前治療腎癌的常見方式。多數(shù)臨床研究認(rèn)為接受RN與NSS術(shù)后，轉(zhuǎn)移性小腎癌患者的5年生存率基本相同，且NSS術(shù)后患者的生活質(zhì)量更高，對預(yù)防各種因素導(dǎo)致的對側(cè)腎臟功能失代償具有重要意義，直徑4.0 cm以下的腫瘤適合NSS治療[25]。同時(shí)腎周脂肪侵犯會(huì)影響小腎癌患者的預(yù)后，因此行NSS時(shí)應(yīng)常規(guī)切除假包膜以及腫瘤表面的脂肪組織并送病理學(xué)活檢以明確病理分級分期，控制局部復(fù)發(fā)。此外，直徑>3.0 cm的小腎癌生長速度明顯快于直徑<3.0 cm的腫瘤，需盡快手術(shù)切除，不宜采取主動(dòng)監(jiān)測療法[26]。對于已發(fā)生同期轉(zhuǎn)移的“高危小腎癌”患者，除對原發(fā)灶行NSS并在術(shù)后輔助分子靶向治療或新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療外，要積極處理轉(zhuǎn)移病灶，實(shí)施全病程的動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以降低患者的腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)[27]。

5 結(jié) 語

小腎癌屬于生長緩慢、惡性程度低、分化較好的惰性腫瘤，及早發(fā)現(xiàn)并積極干預(yù)能夠顯著改善患者的預(yù)后。發(fā)生同期或遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的小腎癌具有多種生物學(xué)特性，如腫瘤體積大、Fuhrman高級別腫瘤、高度惡性的病理分型、微血管和淋巴管侵犯等。以CT為代表的影像學(xué)檢查是小腎癌診斷的首選方式，全面的術(shù)前排查是保證患者疾病轉(zhuǎn)歸與良好預(yù)后的先決條件。保留腎單位手術(shù)是小腎癌患者的首選治療方式，對“高危小腎癌”患者要同步處理原發(fā)灶或/和轉(zhuǎn)移灶，動(dòng)態(tài)監(jiān)測病情進(jìn)展，并在術(shù)后輔助分子靶向治療。新型腫瘤標(biāo)志物的研究及液體活檢技術(shù)為小腎癌的診治梳理了更高層次的思路，隨著這方面理論及技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，有望為小腎癌患者提供更精確的風(fēng)險(xiǎn)分層及個(gè)性化的治療及隨訪方案。