鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病療效與安全性的Meta分析

羅婕 王可可 姜明燕

摘 要 目的：系統(tǒng)評價鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑聯(lián)合胰島素治療1型糖尿?。═1DM）的療效與安全性，為臨床T1DM治療提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、ClinicalTrials、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫與萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2020年2月，收集在胰島素基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，SGLT-2抑制劑（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療T1DM的隨機(jī)對照試驗（RCT）。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評價后，采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11項RCT，合計7 003例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低值[SMD=-0.49，95%CI（-0.53，-0.44），P<0.001]、HbA1c水平降低值≥0.5%且未發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者比例[OR=3.93，95%CI（3.49，6.21），P<0.001]、HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例 [OR=2.65，95%CI（2.25，3.12），P<0.001]、HbA1c水平<7.0%的達(dá)標(biāo)率 [OR=2.85，95%CI（2.44，3.33），P<0.001]、體質(zhì)量降低值 [SMD=-0.83，95%CI（-0.96，-0.70），P<0.001]均顯著大于或高于對照組，每日胰島素用量、空腹血糖、餐后血糖、收縮壓、舒張壓的降低值均顯著大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P≤0.011）。試驗組患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.14，95%CI（1.04，1.26），P=0.007]、SGLT-2抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=2.17，95%CI（1.75，2.99），P<0.001]、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.48，95%CI（1.24，1.77），P<0.001]、生殖器感染發(fā)生率[OR=3.84，95%CI（3.14，4.69），P<0.001]、腹瀉發(fā)生率[OR=1.47，95%CI（1.09，1.97），P=0.011]、體液減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=2.05，95%CI（1.37，3.08），P=0.001]、酮癥相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=4.18，95%CI（3.15，5.55），P<0.001]、酮癥酸中毒發(fā)生率[OR=4.33，95%CI（3.01，6.23），P<0.001]、嚴(yán)重酮癥酸中毒發(fā)生率[OR=5.06，95%CI（2.61，9.81），P<0.001]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;兩組患者低血糖、嚴(yán)重低血糖、尿路感染、腎損傷的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：SGLT-2抑制劑用于T1DM的聯(lián)合治療，可顯著改善患者血糖水平，降低體質(zhì)量、減少每日胰島素用量、降低收縮壓和舒張壓，且不增加低血糖、尿路感染、腎損傷的發(fā)生風(fēng)險，但總體不良反應(yīng)、生殖器感染、腹瀉、酮癥酸中毒等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險增加，需予以關(guān)注。

關(guān)鍵詞 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑;1型糖尿病;糖化血紅蛋白;體質(zhì)量;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter 2 （SGLT-2） inhibitors combined with insulin in the treatment of type 1 diabetes mellitus （T1DM）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of T1DM. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase， Clinical Trials， CNKI， CBM and Wanfang database， randomized controlled trials （RCT） about SGLT-2 inhibitor （trial group） versus placebo （control group） in the treatment of T1DM based on insulin treatment were collected during the inception to Feb. 2020. After data extraction of literatures met inclusion criteria， Cochrane risk bias evaluation tool 5.1.0 was used to evaluate its quality， and Meta-analysis was perfomed by using Stata 12.0 software. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， involving 7 003 patients. The results of Meta-analysis showed that the decrease of HbA1c [SMD=-0.49，95%CI（-0.53，-0.44），P<0.001]， the proportion of patients with ?HbA1c≥0.5% and without severe hypoglycemia [OR=3.93，95%CI（3.49，6.21），P<0.001]， the proportion of patients with HbA1c≥0.5% [OR=2.65，95%CI（2.25，3.12），P<0.001]， the target rate of HbA1c level<7.0% [OR=2.85，95%CI（2.44，3.33），P<0.001] and the decrease of body weight [SMD=-0.83，95%CI（-0.96，-0.70），P<0.001] in trial group were significantly larger or higher than control group; the decrease values of daily insulin dosage， fasting blood glucose， postprandial blood glucose， systolic blood pressure and diastolic blood pressure in trial group were significantly higher than those in the control group， with statistical significance （P≤0.011）. The total incidence of ADR [OR=1.14，95%CI（1.04，1.26），P=0.007]， the incidence of SGLT-2 inhibitor related ADR [OR=2.17，95%CI（1.75，2.99），P<0.001]， the incidence of severe ADR [OR=1.48，95%CI（1.24，1.77），P<0.001]， the incidence of genital infection [OR=3.84，95%CI（3.14，4.69），P<0.001]， the incidence of diarrhea [OR=1.47，95%CI（1.09，1.97），P=0.011]， the incidence of fluid reduction related ADR [OR=2.05，95%CI（1.37，3.08），P=0.001]， the incidence of ketosis related ADR [OR=4.18，95%CI（3.15，5.55），P<0.001]， the incidence of ketoacidosis [OR=4.33，95%CI（3.01，6.23），P<0.001] and the incidence of severe ketoacidosis [OR=5.06，95%CI（2.61，9.81），P<0.001] were significantly higher than control group， with statistical significance. There was no statistical significance in the incidence of hypoglycemia， severe hypoglycemia， urinary tract infection or kidney injury between 2 groups. CONCLUSIONS： SGLT-2 inhibitors for the treatment of T1DM can significantly improve the blood glucose， reduce body weight and daily insulin dose， lower systolic blood pressure and diastolic blood pressure， while dose not increase the risk of hypoglycemia， urinary tract infections and renal impairment but increase the risk of total ADR as well as the risk of ADR such as genital infection， diarrhea， ketoacidosis， to which should be paid attention.

KEWORDS ? Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors; Type 1 diabetes mellitus; Glycosylated hemoglobin; Body weight; Therapeutic efficacy; Safety; Meta-analysis

1型糖尿?。═ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種由于內(nèi)源性胰島素絕對缺乏引起慢性高血糖和進(jìn)行性代謝紊亂的自身免疫性疾病[1]。目前，T1DM在臨床上的主要治療手段是胰島素替代療法，但胰島素易造成低血糖和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，患者依從性低，而且不能阻止或延緩胰島功能的進(jìn)一步破壞，導(dǎo)致T1DM患者難以維持理想的血糖水平[1-4]。非胰島素輔助降糖治療通過其他機(jī)制降低血糖，可以減少低血糖及其他不良反應(yīng)的發(fā)生，增加患者依從性[1]?，F(xiàn)在批準(zhǔn)用于T1DM的非胰島素輔助降糖治療藥物仍十分有限。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（Sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制劑（如坎格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、依格列凈、魯格列凈、托格列凈、雷莫列凈、舍格列凈、索格列凈、埃格列凈等）可通過抑制腎臟中葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出從而達(dá)到降低血糖的作用[2]，該類藥在多個國家已批準(zhǔn)上市用于2型糖尿?。═2DM）治療[3]，其作用機(jī)制使其用于T1DM患者能同樣獲益[4]。但該類藥有增加T2DM患者酮癥風(fēng)險的報道[5-6]，在T1DM患者中是否會增加酮癥及低血糖等的發(fā)生率仍需探討。為了進(jìn)一步探究SGLT-2抑制劑用于T1DM患者輔助治療的療效與安全性，本研究篩選國內(nèi)外SGLT-2抑制劑應(yīng)用于T1DM的隨機(jī)對照試驗（RCT）進(jìn)行Meta分析，為臨床T1DM治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

RCT，無論是否采用盲法均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象

T1DM患者，需符合1997年美國糖尿病協(xié)會（ADA）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)或1998年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);患者性別不限，年齡≥18歲。

1.1.3 干預(yù)措施

兩組患者均給予聯(lián)合胰島素基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，試驗組患者給予SGLT-2抑制劑;對照組患者給予安慰劑或其他口服降糖藥物。兩組患者療程≥12周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

療效指標(biāo)：①糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低值;②HbA1c水平降低值≥0.5%且未發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者比例;③HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例;④HbA1c水平<7.0%的達(dá)標(biāo)率;⑤體質(zhì)量降低值;⑥每日總胰島素用量降低值;⑦每日基礎(chǔ)胰島素用量和每日餐后胰島素用量降低值;⑧空腹血糖（FPG）降低值;⑨餐后血糖（PPG）降低值;⑩收縮壓（SBP）降低值;11舒張壓（DBP）降低值。安全性指標(biāo)：12低血糖發(fā)生率;13嚴(yán)重低血糖發(fā)生率;14總體不良反應(yīng)發(fā)生率;15SGLT-2抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率;16嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率;17尿路感染發(fā)生率;18生殖器感染發(fā)生率;19腎損傷發(fā)生率;20腹瀉發(fā)生率;21體液減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率;22酮癥相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率;23酮癥酸中毒發(fā)生率;24嚴(yán)重酮癥酸中毒發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT;②非T1DM患者;③藥動學(xué)研究、綜述、會議摘要;④不包含相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)形式不規(guī)范無法利用或未獲得全文的研究。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、ClinicalTrials、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）與萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年2月。英文檢索詞包括“Type 1 diabetes”“ Insulin dependent diabetes mellitus”“Sodium glucose co-transporter 2”“SGLT-2 inhibitor”“Empagliflozin”“Ipragliflozin”“Canagliflozin”“Dapagliflozin”“Tofogliflozin”“Luseogliflozin”“Sotagliflozin”“Remogliflozin”“Sergliflozin”“Ertugliflozin”，中文檢索詞包括“1型糖尿病”“SGLT-2抑制劑”“坎格列凈”“卡格列凈”“達(dá)格列凈”“恩格列凈”“依格列凈”“魯格列凈”“托格列凈”“雷莫列凈”“舍格列凈”“索格列凈”“埃格列凈”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取

分別由兩位研究者根據(jù)制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取并交叉核對。若存在分歧，通過討論解決或由第三人裁決。對符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表年份、臨床試驗編號、研究持續(xù)時間、研究對象例數(shù)、研究對象平均年齡、研究對象平均HbA1c水平、研究對象平均體質(zhì)量指數(shù)、干預(yù)措施、基礎(chǔ)治療、文獻(xiàn)中記錄的所有結(jié)局指標(biāo)。

1.3.2 質(zhì)量評價

兩位研究者根據(jù)Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具5.1.0[7]分別對納入的研究進(jìn)行風(fēng)險偏倚評價并交叉核對。評價包括以下6個方面：①是否隨機(jī)分配;②是否分配隱藏; ③是否采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整;⑤有無選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用STATA 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI表示。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.10，I 2≤50%，提示各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P<0.10，I 2>50% ，提示各研究間存在異質(zhì)性，則可先通過亞組分析探究異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性對結(jié)果無實質(zhì)性影響，再采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用倒漏斗圖和Eggers對稱性檢驗進(jìn)行發(fā)表偏倚分析;同時進(jìn)行敏感性分析。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與納入研究基本信息

共檢索到中英文獻(xiàn)3 989篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余3 014篇文獻(xiàn);依次閱讀題目、摘要后剩余120篇文獻(xiàn);閱讀全文，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入11篇（項）研究[8-19]。其中文獻(xiàn)[12]和文獻(xiàn)[13]為2項獨立的研究，但其結(jié)果均發(fā)表在文獻(xiàn)[11]中，故分別予以統(tǒng)計，同時納入了文獻(xiàn)[11]，因此全文涉及到該項研究的研究數(shù)和文獻(xiàn)數(shù)不一致。11項研究共包含7 003例患者，均納入Meta分析。文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1;納入的研究均為英文報道，其基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的11項研究[8-19]均明確了具體隨機(jī)及分配隱藏的方法;1項研究[9]未詳細(xì)描述盲法，其余研究均有詳細(xì)描述，對照組均給予安慰劑治療;11項研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整; 5項研究[8-9，14，16-17]無選擇性報告風(fēng)險，其余6項研究[10-13，15，18-19]不清楚選擇性偏倚是否存在;所有研究均有藥企支持，其他偏倚風(fēng)險不清楚。方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c相關(guān)結(jié)局指標(biāo)

①HbA1c水平降低值。11項研究（7 014例患者）[8-19] 均報道了HbA1c水平降低值。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=21.0%，P=0.190），采用固定性效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者HbA1c水平降低值顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.49，95%CI（-0.53，-0.44），P<0.001]，詳見圖4（圖中a、b、c分別對應(yīng)低、中、高劑量組，下同）。

②HbA1c水平降低值≥0.5%且未發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者比例。4項研究（3 275例患者）[9-13]報道了HbA1c水平降低值≥0.5%且未發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者比例，各研究結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=87.8%，P<0.001）。通過亞組分析探究異質(zhì)性來源發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性對結(jié)果無實質(zhì)性影響，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者該比例顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.93，95%CI（3.49，6.21），P<0.001]，詳見表2。

③ HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例。4項研究（2 083例患者）[8-10，18]報道了HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=8.9%，P=0.361），采用固定性效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者該比例顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.65，95%CI（2.25，3.12），P<0.001]，詳見表2。

④HbA1c水平<7.0%的達(dá)標(biāo)率。7項研究（5 004例患者）[8-10，15-17，19]報道了HbA1c水平<7.0%的達(dá)標(biāo)率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=5.3%，P=0.393），采用固定性效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者該達(dá)標(biāo)率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.85，95%CI（2.44，3.33），P<0.001]，詳見表2。

2.3.2 體質(zhì)量降低值

9項研究（5 516例患者）[8-14，16-18]報道了體質(zhì)量降低值，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=84.3%，P<0.001）。通過亞組分析探究異質(zhì)性來源發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性對結(jié)果無實質(zhì)性影響，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者體質(zhì)量降低值顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.83，95%CI（-0.96， ?-0.70），P<0.001]，詳見圖5。

2.3.3 其他療效指標(biāo)

其他療效指標(biāo)的Meta分析匯總結(jié)果見表3。由表3可知，試驗組患者各指標(biāo)降低值均顯著大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。

2.3.4 安全性指標(biāo)

安全性指標(biāo)的Meta分析匯總結(jié)果見表4。由表4可知，試驗組患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.14，95%CI（1.04，1.26），P=0.007]、SGLT-2抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=2.17，95%CI（1.75，2.99），P<0.001]、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.48，95%CI（1.24，1.77），P<0.001]、生殖器感染發(fā)生率[OR=3.84，95%CI（3.14，4.69），P<0.001]、腹瀉發(fā)生率[OR=1.47，95%CI（1.09，1.97），P=0.011]、體液減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=2.05，95%CI（1.37，3.08），P=0.001]、酮癥相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=4.18，95%CI（3.15，5.55），P<0.001]、酮癥酸中毒發(fā)生率[OR=4.33，95%CI（3.01，6.23），P<0.001]、嚴(yán)重酮癥酸中毒發(fā)生率[OR=5.06，95%CI（2.61，9.81），P<0.001]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義;兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析

以HbA1c水平降低值為指標(biāo)繪制倒漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果各研究散落分布，對稱性較好，詳見圖6;Eggers對稱性檢驗結(jié)果P=0.617，表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不存在發(fā)表偏倚，詳見圖7。

通過逐一剔除單個納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)效應(yīng)量合并結(jié)果并未發(fā)生翻轉(zhuǎn)，提示結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

本研究應(yīng)用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素治療T1DM的療效與安全性。與安慰劑組相比，SGLT-2抑制劑組患者HbA1c水平、體質(zhì)量、每日總胰島素用量、每日基礎(chǔ)胰島素用量、每日餐后胰島素用量、FPG、PPG、SBP、DBP均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者低血糖、嚴(yán)重低血糖、尿路感染、腎損傷的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;而試驗組患者總體不良反應(yīng)、SGLT-2抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、生殖器感染、酮癥相關(guān)不良反應(yīng)、酮癥酸中毒、嚴(yán)重酮癥酸中毒、腹瀉、體液減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。以上結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素用于T1DM患者的治療能改善其血糖水平，對肥胖患者獲益較大;且不增加低血糖、尿路感染、腎損傷的發(fā)生風(fēng)險，但臨床使用仍需密切關(guān)注患者生殖器感染、酮癥等其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，已發(fā)表數(shù)篇關(guān)于SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素用于T1DM治療的Meta分析。其中Musso G等[21]納入6項索格列凈的RCT，評價索格列凈用于T1DM治療的療效和安全性;Langford BE等[22]納入7項關(guān)于SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈、恩格列凈、索格列凈）的RCT，評價SGLT-2抑制劑用于T1DM治療的療效和安全性;Yamada T等[23]納入8項SGLT-2抑制劑（坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、索格列凈）的RCT，評價其療效和安全性。本文相比上述發(fā)表的Meta分析，在納入RCT時更加嚴(yán)格，所有RCT的試驗時間均在12周以上;納入SGLT-2抑制劑包括坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、依格列凈、索格列凈等，共涉及11項RCT，且將所有劑量的結(jié)果均納入分析。同時，本文納入的結(jié)局指標(biāo)較多，包括HbA1c水平相關(guān)指標(biāo)、體質(zhì)量、每日總胰島素用量降低值等主要指標(biāo);同時納入多個附加指標(biāo)，包括FPG、PPG、SBP、DBP的降低值等。此外，本文對安全性指標(biāo)的分析更加全面。

本研究仍存在一定的局限性，如納入的部分研究信息不足，缺少FPG、PPG等輔助結(jié)局指標(biāo)信息;納入的T1DM患者病程普遍較長、年齡跨度較大，還需要更多不同年齡階段患者的研究提供支持;納入的研究均有藥企支持，不排除有夸大療效的可能，但從試驗設(shè)計、實施和報告中并未發(fā)現(xiàn)高偏倚風(fēng)險，且偏倚分析也未見任何高偏倚風(fēng)險的證據(jù);不同劑量和不同治療周期的療效和安全性還有待進(jìn)一步研究;部分臨床研究還未結(jié)束，與其他非胰島素輔助治療的療效與安全性對比研究可在后續(xù)進(jìn)行探討。

綜上所述，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素用于T1DM的治療相比于單純胰島素治療，可顯著降低HbA1c水平、體質(zhì)量、每日總胰島素用量、FPG、SBP等指標(biāo)水平，且不增加低血糖的發(fā)生率，但酮癥酸中毒、生殖器感染、總體不良反應(yīng)的發(fā)生率仍較高。SGLT-2抑制劑可作為T1DM患者的胰島素聯(lián)合治療藥物，但臨床使用仍需密切關(guān)注其在T1DM中的用藥風(fēng)險，對于酮癥風(fēng)險高、反復(fù)酮癥酸中毒病史、生殖器感染的T1DM患者建議謹(jǐn)慎使用，并在用藥過程中予以密切關(guān)注。以上結(jié)論受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，有待后期納入更多設(shè)計嚴(yán)格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] CHIANG JL，KIRKMAN MS，LAFFEL LMB，et al. Type 1 diabetes through the life span：a position statement of the American Diabetes Association[J]. Diabetes Care，2014，37（7）：2034-2054.

[ 2 ] CHEN J，WILLIAMS S，HO S，et al. Quantitative PCR tissue expression profiling of the human SGLT2 gene and related family members[J]. Diabetes Therapy，2010，1（2）：57-92.

[ 3 ] WU JH，F(xiàn)OOTE C，BLOMSTER J，et al. Effects of so- dium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events，death，and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2016，4（5）：411-419.

[ 4 ] DANNE T，GARG S，PETERS AL，et al. International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter （SGLT） inhibitors[J]. Diabetes Care，2019，42（6）：1147-1154.

[ 5 ] FISKER F，M?LLER N，LAURITZEN ES. Sodium-glucose-cotransporter 2 inhibitor-associated euglycaemic diabetic ketoacidosis[J]. Ugeskr Laeger，2019，181（21）：25- 33.

[ 6 ] HERNANDEZ-QUILES C，RAMIREZ-DUQUE N，ACOSTA-DELGADO D. Ketoacidosis due to empagliflozin，a paradigm shift：case report and review of literature[J]. Curr Diabetes Rev，2019，15（4）：259-262.

[ 7 ] HIGGINS JP，ALTMAN DG，G?TZSCHE PC，et al. The Cochrane Collaborations tool for assessing risk of bias in randomised trials[J]. BMJ ，2011，343（7829）：889-893.

[ 8 ] HENRY RR，THAKKAR P，TONG C，et al. Efficacy and safety of canagliflozin，a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，as add-on to insulin in patients with type 1 diabetes[J]. Diabetes Care，2015，38（12）：2258-2265.

[ 9 ] PARESH D，CHANTAL M，MOSHE P，et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes：the depict-1 52-week study[J]. Diabetes Care，2018，41（12）：2552-2559.

[10] CHANTAL M，PARESH D，PIETER G，et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes （the depict-2 study）：24-week results from a randomized controlled trial[J]. Diabetes Care，2018，41（9）：1938-1946.

[11] ROSENSTOCK J，MARQUARD J，LAFFEL LM，et al. Empagliflozin as adjunctive to insulin therapy in type 1 ?diabetes：the EASE trials[J]. Diabetes Care，2018，41（12）：2560-2569.

[12] Boehringer Ingelheim. Empagliflozin as adjunctive to insulin therapy over 52 weeks in patients with type 1 diabetes mellitus（EASE-2）[EB/OL].[2020-06-01]. https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02414958？term=NCT02414958&draw=2&rank=1.

[13] Boehringer Ingelheim. Empagliflozin as adjunctive to insulin therapy over 26 weeks in patients with T1DM（EASE-3） [EB/OL].[2020-06-01]. https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02580591？term=NCT02580591 &draw=2&rank=1.

[14] KAKU K，ISAKA H，SAKATANI T，et al. Efficacy and safety of ipragliflozin add-on therapy to insulin in Japanese patients with type 1 diabetes mellitus：a randomized，double-blind，phase 3 trial[J]. Diabetes Obes Metab，2019，21（6）：1-10.

[15] GARG SK，HENRY RR，BANKS P，et al. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes[J]. N Engl J Med，2017，377（24）：2337-2348.

[16] THOMAS D，BERTRAND C，PHILLIP B，et al. HbA1c and hypoglycemia reductions at 24 and 52 weeks with sotagliflozin in combination with insulin in adults with type 1 diabetes：the European intandem2 study[J]. Diabetes Care，2018，41（9）：1981-1990.

[17] BUSE JB，GARG SK，JULIO R，et al. Sotagliflozin in combination with optimized insulin therapy in adults with type 1 diabetes：the North American intandem1 study[J]. Diabetes Care，2018，41（9）：1970-1980.

[18] BAKER C，WASON S，BANKS P，et al. Dose dependent glycometabolic effects of sotagliflozin on type 1 diabetes over 12 weeks：the intandem4 trial[J]. Diabetes Obes Metab，2019，21（11）：2440-2449.

[19] Lexicon Pharmaceuticals. Efficacy and safety of sotagli- flozin in young adult patients with type 1 diabetes mellitus and elevated hemoglobin A1C[EB/OL].[2020-06-01]. https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02383940？term=NCT02383940&draw=2&rank=1.

[20] EL MASRI D，GHOSH S，JABER LA. Safety and efficacy of sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2） inhibitors in type 1 diabetes：a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetes Res Clin Pract，2018. DOI：10.1016/j.diabres.2018.01.004.

[21] MUSSO G，GAMBINO R，CASSADER M，et al. Efficacy and safety of dual SGLT 1/2 inhibitor sotagliflozin in type 1 diabetes：meta-analysis of randomised controlled ? ?rials[J]. BMJ，2019. DOI：10.1136/bmj.l1328.

[22] LANGFORD BE，EVANS M，HASKINS-COULTER T，et al. Systematic literature review and network meta-analysis of SGLT inhibitors versus metformin as add on to insulin in type 1 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab，2019，22（1）：39-50.

[23] YAMADA T，SHOJIMA N，NOMA H，et al. Sodium-glucose co-transporter 2 （SGLT2） inhibitors as add-on therapy to insulin for type 1 diabetes mellitus：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Diabetes Obes Metab，2018，20（7）：1755-1761.

（收稿日期：2020-07-23 修回日期：2020-10-21）

（編輯：劉明偉）