不同甲狀腺激素初始劑量治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的有效性及安全性分析

龔朕

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是一種由甲狀腺激素合成、分泌異常引起的臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其甲狀腺功能異常程度介于健康人與甲狀腺功能減退癥之間［1］。孕婦易伴發(fā)SCH，常表現(xiàn)為促甲狀腺激素（TSH）水平升高、怕冷、乏力、嗜睡、抑郁等癥狀或體征，且會(huì)增加胎兒窘迫、胎兒畸形、巨大兒、胎兒窒息等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期SCH 患者早期常無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，易被忽視，導(dǎo)致漏診，且隨著病情發(fā)展，對(duì)母嬰身體的損傷逐漸增大，若未采取有效治療甚至可能導(dǎo)致胎兒死亡，嚴(yán)重威脅母嬰身心健康。目前，臨床上治療妊娠期SCH 常采用左甲狀腺素（L-T4）替代療法，以減輕TSH 水平升高對(duì)母嬰身體的損傷，改善患者臨床癥狀及預(yù)后，但L-T4的使用劑量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，根據(jù)患者TSH 水平選擇初始劑量對(duì)提高妊娠期SCH 患者治療效果、預(yù)后及用藥安全性均具有積極作用［2-3］。基于此，本研究探討了不同初始劑量L-T4 替代療法治療妊娠期SCH 的有效性及安全性，以期為臨床治療方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018—2019 年湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院收治的76 例妊娠期SCH 患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為高劑量組36 例和低劑量組40 例。低劑量組年齡22～34 歲，平均（27.6±3.2）歲；孕周14～31 周，平均（23.5±3.4）周；體質(zhì)指數(shù)19～25 kg/m2，平均（20.75±2.46）kg/m2；TSH 3～8 mU/L，平均（6.16±1.16）mU/L。高劑量組年齡22～35 歲，平均（27.4±3.2）歲；孕周13～30 周，平均（24.2±3.2）周；體質(zhì)指數(shù)18～24 kg/m2，平均（20.62±2.38）kg/m2；TSH 3～7 mU/L，平均（6.22±1.12）mU/L。2 組患者年齡、孕周、體質(zhì)指數(shù)、TSH 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì) 批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）發(fā)布的《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（2017）》［4］中的妊娠期SCH 診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠早期TSH ≥4.0 mU/L，妊娠中、晚期TSH ≥3.0 mU/L 且游離甲狀腺素（FT4）水平正常；（2）基本生命體征穩(wěn)定，肢體挪動(dòng)、5 m 內(nèi)行走無(wú)礙；（3）單胎妊娠；（4）同意參加本研究并簽署知情告知書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）TSH＞10 mU/L；（2）甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）或甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽(yáng)性、自身免疫性甲狀腺疾病、妊娠前有甲狀腺疾病史或甲狀腺疾病家族史；（3）有流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局史；（4）鐵缺乏；（5）服用影響本研究觀察指標(biāo)的藥物；（6）合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能損傷或血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。唬?）存在嚴(yán)重意識(shí)障礙、情感障礙或精神疾病史，無(wú)法配合完成本研究者。

1.3 方法 2 組治療期間均注意控制飲食，禁食油膩、辛辣、刺激性食物，注意規(guī)律作息，保證碘攝入量達(dá)標(biāo)。低劑量組采取低初始劑量L-T4 替代療法，具體如下：左甲狀腺素鈉片（生產(chǎn)企業(yè)：德國(guó)Berlin-Chemie AG，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160235，規(guī)格：50 μg/片），4.0 mU/L＜TSH ≤5.0 mU/L 者 初始劑量為25 μg/d，5.0 mU/L＜TSH ≤8.0 mU/L 者初始劑量為50 μg/d，8.0 mU/L＜TSH ≤10.0 mU/L 者初始劑量為75 μg/d，每2 周檢測(cè)患者TSH 水平1 次，并根據(jù)TSH 水平調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，直到TSH 水平達(dá)標(biāo)，規(guī)律服藥至分娩。高劑量組采用L-T4 替代療法，具體如下：4.0 mU/L ＜TSH ≤5.0 mU/L 者左甲狀腺素鈉片初始劑量為50 μg/d，5.0 mU/L＜TSH ≤8.0 mU/L 者初始劑量為75 μg/d，8.0 mU/L ＜TSH ≤10.0 mU/L 者初始劑量為100 μg/d，每2 周檢測(cè)患者TSH 水平1 次，并根據(jù)TSH 水平調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，直到TSH 水平達(dá)標(biāo)，規(guī)律服藥至分娩［4］。

1.4 觀察指標(biāo)（1）游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、FT4及葉酸水平：治療前、治療4 周后采集2 組患者空腹肘正中靜脈血3 ml，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)FT3、FT4及葉酸水平，所用儀器為ABBOTT 公司I2000SR 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑由寧波美康生物科技股份有限公司生產(chǎn)。（2）TSH 水平及TSH 達(dá)標(biāo)時(shí)間：治療期間每2 周采集患者空腹肘正中靜脈血3 ml，采用放射免疫法檢測(cè)TSH 水平，所用儀器為ABBOTT 公司I2000SR 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑由美國(guó)雅培公司生產(chǎn)；并統(tǒng)計(jì)TSH 達(dá)標(biāo)時(shí)間，TSH 達(dá)標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)［4］：妊娠早、中、晚期TSH 水平分別滿足0.1～2.5 mU/L、0.2～3.0 mU/L、0.3～3.0 mU/L。（3）并發(fā)癥：比較2 組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況，包括貧血、高血壓、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）、心律失常、嘔吐、腹瀉、失眠等。（4）分娩方式及不良妊娠結(jié)局：比較2 組分娩方式及早產(chǎn)、新生兒畸形、低出生體質(zhì)量?jī)?、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FT3、FT4及葉酸水平 2 組治療前后FT3、FT4水平及治療前葉酸水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4 周后高劑量組葉酸水平高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前、治療4 周后FT3、FT4 及葉酸水平比較（）

表1 2 組治療前、治療4 周后FT3、FT4 及葉酸水平比較（）

2.2 TSH 水平及TSH 達(dá)標(biāo)時(shí)間 治療前2 組TSH 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2、4、6 周高劑量組TSH 水平低于低劑量組，TSH 達(dá)標(biāo)時(shí)間短于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組不同時(shí)間點(diǎn)TSH 水平及TSH 達(dá)標(biāo)時(shí)間比較（）

表2 2 組不同時(shí)間點(diǎn)TSH 水平及TSH 達(dá)標(biāo)時(shí)間比較（）

2.3 并發(fā)癥 2 組治療期間貧血、嘔吐、腹瀉、ICP 及總并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較 ［例（%）］

2.4 分娩方式和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率 高劑量組順產(chǎn)21 例（58.3%），剖宮產(chǎn)15 例（41.7%）；低劑量組順產(chǎn)14 例（35.0%），剖宮產(chǎn)26 例（65.0%）。高劑量組順產(chǎn)率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.934，P=0.001）。高劑量組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為5.6%（2/36），低于低劑量組的17.5%（7/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.988，P=0.008）。見(jiàn)表4。

表4 2 組不良妊娠結(jié)局情況 ［例（%）］

3 討論

SCH 作為妊娠期女性多發(fā)的內(nèi)分泌系統(tǒng)合并癥，其早期常無(wú)明顯不適，且隨著病情進(jìn)展患者僅表現(xiàn)為怕冷、乏力、情感淡漠等一般癥狀，故通過(guò)癥狀極難發(fā)現(xiàn)病情，進(jìn)而延誤治療［5-8］。妊娠期伴發(fā)SCH 可導(dǎo)致母嬰內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，進(jìn)而增加孕婦高血壓、胎兒窘迫、胎兒窒息、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SCH 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出病毒因素、自身免疫系統(tǒng)疾病、放射性同位素刺激、藥物刺激、遺傳因素、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等均可能導(dǎo)致SCH 發(fā)病率升高［9］。臨床治療妊娠期SCH 常采用激素替代療法，以降低內(nèi)分泌異常對(duì)母嬰的影響，L-T4 作為該病的一線治療藥物其治療效果受到了臨床的一致認(rèn)可［10-12］。但由于L-T4 個(gè)體用藥劑量及療效差異均較大，目前其用藥劑量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上廣泛認(rèn)可的治療方案是根據(jù)患者TSH 水平選擇L-T4 用藥劑量。

目前，臨床上采用L-T4 替代療法治療妊娠期SCH 的初始劑量主要為25、50、75、100 μg/d［13-15］。張前進(jìn)等［14］在其研究中采用25、50 μg/d 的L-T4 初始劑量治療妊娠期SCH 患者，結(jié)果顯示，50 μg/d 劑量組TSH 水平達(dá)標(biāo)時(shí)間短于25 μg/d 劑量組，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于25 μg/d 劑量組。周曉麗等［15］在其研究中采用50、75 μg/d 的L-T4 初始劑量治療妊娠期SCH 患者，結(jié)果顯示，75 μg/d 劑量組臨床療效優(yōu)于50 μg/d 劑量組。本研究低劑量組中4.0 mU/L ＜TSH ≤5.0 mU/L 者、5.0 mU/L＜TSH ≤8.0 mU/L 者、8.0 mU/L ＜TSH ≤10.0 mU/L 者甲狀腺素鈉片初始劑量分別為25、50、75 μg/d；高劑量組中4.0 mU/L＜TSH ≤5.0 mU/L 者、5.0 mU/L ＜TSH ≤8.0 mU/L 者、8.0 mU/L＜TSH ≤10.0 mU/L 者甲狀腺素鈉片初始劑量分別為50、75、100 μg/d，結(jié)果顯示，高劑量組治療2、4、6 周TSH 水平低于低劑量組，TSH 達(dá)標(biāo)時(shí)間短于低劑量組；2 組治療期間貧血、嘔吐、腹瀉、ICP 及總并發(fā)癥發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與低L-T4 初始劑量相比，高L-T4 初始劑量能有效、快速降低TSH 水平，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，高劑量組順產(chǎn)率高于低劑量組，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于低劑量組，提示與低L-T4 初始劑量相比，高L-T4 初始劑量能有效降低妊娠期SCH 患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善母嬰預(yù)后，分析其原因可能是高L-T4 初始劑量能有效、快速降低TSH 水平，進(jìn)而減輕妊娠期SCH 的危害。

綜上所述，與低L-T4 初始劑量相比，高L-T4 初始劑量能有效、快速降低TSH 水平，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善母嬰預(yù)后，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)。