陳劍生
2 型糖尿病(T2DM)是一種具有遺傳性的慢性代謝性疾病,受人口老齡化及飲食結(jié)構(gòu)變化的影響,其發(fā)病率逐年升高,而且我國(guó)形勢(shì)最為嚴(yán)峻,患病例數(shù)高達(dá)1 億以上[1]。因此,提高血糖控制率刻不容緩。胰島素是降糖效果最好的藥物,但是血糖達(dá)標(biāo)率依然不理想,而且隨著胰島素劑量的增加,低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[2]。既往研究發(fā)現(xiàn),采用胰島素泵和口服降壓藥聯(lián)合治療T2DM,可進(jìn)一步改善患者空腹血糖(FBG)及餐后2 h 血糖(2 h PG)水平,而且在減少胰島素劑量的同時(shí)還能降低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。格列美脲屬于新型磺脲類口服降糖藥,與傳統(tǒng)磺脲類藥物相比,具有長(zhǎng)效、用量少、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)[4]。本研究旨在探討甘精胰島素聯(lián)合格列美脲治療T2DM 的臨床療效,以期能夠?yàn)榕R床制定更好的血糖控制方案提供參考。
1.1 研究對(duì)象 選取2019 年7 月—2020 年7 月武漢長(zhǎng)動(dòng)醫(yī)院收治的T2DM 患者109 例作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組(n=54)和觀察組(n=55)。2 組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、FBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖尿病家族史比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。本研究已獲得武漢長(zhǎng)動(dòng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且所有患者已簽署知情同意書(shū)。
表1 2 組基礎(chǔ)資料比較
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)年齡為18~80 歲;(3)BMI 為18~30 kg/m2;(4)自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1 型糖尿病和其他類型的糖尿?。唬?)伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;(3)伴有惡性腫瘤者;(4)合并認(rèn)知功能障礙者;(5)妊娠或哺乳期女性患者;(6)對(duì)本研究所用藥物不耐受者。
1.3 治療方法 對(duì)照組采用甘精胰島素(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字S20173001,規(guī)格3 ml:300 U)進(jìn)行治療,皮下注射,起始劑量為0.2 U/kg,睡前注射1 次,根據(jù)FBG 調(diào)整劑量,每4 d 調(diào)整1 次,每次調(diào)整2 U/kg,直到FBG達(dá)標(biāo)。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用格列美脲〔賽諾菲(北京)制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20057672,規(guī)格2 mg/片〕進(jìn)行治療,口服,劑量為2 mg,早餐前30 min 服用,1 次/d。2 組患者在治療過(guò)程中嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥、飲食和運(yùn)動(dòng),連續(xù)治療3 個(gè)月。
1.4 觀察指標(biāo)
1.4.1 血糖達(dá)標(biāo)率及其維持時(shí)間 以FPG 為4.4~6.1 mmol/L,2 h PG 為4.4~8.0 mmol/L,HbA1c≤7.0%為血糖達(dá)標(biāo),計(jì)算2組血糖達(dá)標(biāo)率(血糖達(dá)標(biāo)率=達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)×100%)。采集患者清晨空腹及餐后2 h 肘靜脈血,采用全自動(dòng)生化分析儀(7200-C,日本島津公司)、利用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FPG、2 h PG,采用高效液相離子層析法檢測(cè)HbA1c。通過(guò)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)〔雷蘭,圣美迪諾醫(yī)療科技(湖州)有限公司〕,將電極植入皮下,佩戴72 h,通過(guò)24 h 血糖圖譜計(jì)算血糖達(dá)標(biāo)維持時(shí)間。
1.4.2 血糖波動(dòng)指標(biāo) 通過(guò)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)獲取2 組血糖波動(dòng)指標(biāo),包括24 h 血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)、平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)及日間血糖平均絕對(duì)差(MOOD)。
1.4.3 胰島功能指標(biāo) 分別于治療前、后采集患者清晨空腹肘靜脈血,檢測(cè)胰島功能指標(biāo),包括空腹胰島素(FINS)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。其中FINS 采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè),儀器為全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(羅氏,E170);HOMA-β 和HOMA-IR 計(jì)算方法分別為:HOMA-β=FINS/(FPG-3.5)×20,HOMAIR=FINS×FPG/22.5。
1.4.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括低血糖、惡心、腹瀉、便秘。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布且方差齊,以表示,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 血糖達(dá)標(biāo)率及其維持時(shí)間 觀察組血糖達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組,血糖達(dá)標(biāo)維持時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。
表2 2 組血糖達(dá)標(biāo)率及其維持時(shí)間比較
2.2 血糖波動(dòng)指標(biāo) 觀察組SDBG、LAGE、MAGE 及MOOD低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。
表3 2 組血糖波動(dòng)指標(biāo)比較(,mmol/L)
表3 2 組血糖波動(dòng)指標(biāo)比較(,mmol/L)
2.3 胰島功能指標(biāo)治療前,2 組FINS、HOMA-β、HOMA-IR 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組FINS、HOMA-β 高于對(duì)照組,HOMA-IR 低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組、觀察組治療后FINS、HOMA-β 分別高于本組治療前,HOMA-IR 分別低于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。
表4 2 組胰島功能指標(biāo)比較()
表4 2 組胰島功能指標(biāo)比較()
注:與本組治療前比較,aP<0.05
2.4 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.74%(7/55),對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為24.07%(13/54)。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.342,P=0.126)。見(jiàn)表5。
表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況 [例(%)]
胰島素分泌和/或作用缺陷是引起糖尿病的主要原因,患者主要臨床表現(xiàn)為血糖持續(xù)性升高,主要疾病類型為T(mén)2DM,占所有患者的90%以上[6]。研究顯示,T2DM 呈進(jìn)行性發(fā)展,伴隨著胰島β 細(xì)胞功能下降和胰島素抵抗,后期多數(shù)患者需要胰島素來(lái)維持較好的血糖控制效果[7]。但是在T2DM 的治療過(guò)程中,胰島素的使用會(huì)出現(xiàn)“邊際效應(yīng)”,即隨著胰島素劑量的增加血糖水平接近達(dá)標(biāo)時(shí),降糖效果逐漸降低而達(dá)不到預(yù)期效果;此外,血糖波動(dòng)較大,甚至出現(xiàn)低血糖事件[8]。研究表明,在使用胰島素的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服降糖藥,可增強(qiáng)血糖控制效果,減少低血糖事件[9]。為進(jìn)一步驗(yàn)證胰島素與口服降糖藥的聯(lián)用效果,本研究將甘精胰島素和格列美列聯(lián)合用于治療T2DM。
本研究結(jié)果顯示,觀察組血糖達(dá)標(biāo)率高于對(duì)照組,血糖達(dá)標(biāo)維持時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組,說(shuō)明與單純甘精胰島素相比,甘精胰島素聯(lián)合格列美脲對(duì)T2DM 患者的血糖控制效果更好。甘精胰島素屬于重組人胰島素類似物,主要通過(guò)抑制肝葡萄糖的輸出,增強(qiáng)胰島素的敏感性來(lái)控制血糖,經(jīng)皮注射后先被中和形成各種微小成分,再緩慢進(jìn)入血液,作用時(shí)間長(zhǎng),而且效果相對(duì)平穩(wěn)[10]。格列美脲是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)可與胰島素聯(lián)合使用的磺脲類降糖藥物,具有胰內(nèi)、胰外雙重降糖作用,胰內(nèi)通過(guò)與胰島β 細(xì)胞膜上受體結(jié)合使鉀離子通道關(guān)閉,進(jìn)而開(kāi)放鈣離子通道,促進(jìn)胰島素分泌;而胰外作用則是增加周圍組織對(duì)葡萄糖的攝入及利用[11]。二者聯(lián)合使用可以發(fā)揮協(xié)同作用,故而降糖效果更明顯。張丹丹等[12]研究亦顯示,甘精胰島素聯(lián)合格列美脲治療T2DM 的療效更好,患者的血糖達(dá)標(biāo)率更高。
研究顯示,大幅度的血糖波動(dòng)可增加糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),甚至造成患者死亡,因此,臨床將減小血糖波動(dòng)幅度作為管理糖尿病的重要內(nèi)容[13]。動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)系統(tǒng)可記錄患者短期內(nèi)的血糖圖譜,全面反映患者血糖波動(dòng)情況,其中MAGE、SDBG、LAGE 是評(píng)估24 h 內(nèi)血糖波動(dòng)的參數(shù),MOOD 是評(píng)估日間血糖波動(dòng)的參數(shù)[14]。本研究結(jié)果顯示,觀察組SDBG、LAGE、MAGE 及MOOD 低于對(duì)照組,表明甘精胰島素聯(lián)合格列美脲可減小T2DM 患者血糖波動(dòng)幅度??赡艿脑蚴牵海?)格列美脲具有雙重降糖作用;(2)甘精胰島素和格列美脲可完全被胃腸道吸收,而且吸收利用度不受進(jìn)餐影響;(3)甘精胰島素聯(lián)合格列美脲可減少外源性胰島素的用量。本研究結(jié)果還顯示,觀察組FINS、HOMA-β 高于對(duì)照組,HOMA-IR 低于對(duì)照組,提示甘精胰島素聯(lián)合格列美脲可明顯改善T2DM 患者的胰島β 功能,減少胰島素抵抗。胰島β 細(xì)胞功能損傷及胰島素抵抗是造成T2DM 進(jìn)展的主要原因,既往報(bào)道指出,格列美脲與胰島β 細(xì)胞膜上對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合時(shí)間短,加快了胰島素的分泌,從而減少了外援性胰島素的用量,延緩了胰島β 細(xì)胞的凋亡[15]。此外,格列美脲較快的結(jié)合及解離可激活脂肪組織中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ,從而降低組織對(duì)胰島素的抵抗作用。既往研究顯示,聯(lián)合使用格列美脲可明顯改善T2DM 患者的胰島功能[16]。低血糖是T2DM 患者使用甘精胰島素后的主要不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示甘精胰島素聯(lián)合格列美脲的安全性較高。既往諸多研究均顯示,格列美脲聯(lián)合胰島素治療T2DM,可減少低血糖的 發(fā)生[17]。
綜上所述,甘精胰島素聯(lián)合格列美脲治療T2DM 的效果較好,不僅能促進(jìn)患者血糖達(dá)標(biāo),降低血糖波動(dòng)幅度,還能改善胰島功能,且安全性較高。