原發(fā)性肝癌經(jīng)導管肝動脈化療栓塞聯(lián)合放療獲得完全緩解后再進展患者的臨床特點和治療效果

劉合代，倪裕豐，徐菊娣，黃 騫,，梁洪享，廖志軍,，袁翠堂，黃 燕，姜 峰，張 明，丁 罡

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院腫瘤科，上海 202150；2. 上海市崇明新華癌痛轉(zhuǎn)化研究所，上海 202150；3. 定西市中西醫(yī)腫瘤研究所，甘肅 定西 734000；4. 上海國際醫(yī)學中心，上海 201318)

原發(fā)性肝癌全球每年發(fā)病約74萬例，死亡約69萬例[1]，是世界上最常見的惡性腫瘤,53%～56%的肝癌發(fā)生在我國，是危害我國居民健康與生命的常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率占第3位，是腫瘤相關(guān)性死亡的第2大因素。大部分患者就診時已為晚期，中晚期肝癌多伴有門靜脈癌栓[2]，失去手術(shù)治療機會。我科自2010年1月應用經(jīng)導管肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合放療治療不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，取得了較好療效[3]。對其中6例TACE聯(lián)合放療獲得完全緩解(CR)后再進展患者進行TACE再治療仍然取得良好效果，本文將對其臨床特點和再治療效果進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組我科2010年1月至2016年2月收治的不能手術(shù)而行TACE聯(lián)合放療獲得CR后再進展的6例原發(fā)性肝癌患者，男5例，女1例，年齡65～74(70.7±3.98)歲。6例患者均為原發(fā)性肝細胞肝癌，均伴有乙型肝炎感染、血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平升高。2例未手術(shù)，AFP陽性；4例系術(shù)后復發(fā)，病理證實。隨訪中發(fā)現(xiàn)AFP上升，增強計算機斷層掃描(computed tomography，CT)可見原發(fā)病灶處有強化，數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)可見腫瘤染色，再給予TACE治療，碘化油有沉積，符合再進展的診斷。

1.2 TACE聯(lián)合放療方法TACE治療時DSA檢查后用4F RH導管或SP微導管超選腫瘤供血血管，注入化療藥物為氟尿苷500～1 000 mg和(或)順鉑40～60 mg，吡柔比星20～40 mg+碘化油5～20 mL混懸劑栓塞肝動脈，大肝癌合用明膠海綿剪成碎末栓塞血管。每4～6周重復，行TACE 1～2次后2～3周，檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能示結(jié)果正常后行放療。放療采用拓能維納斯治療計劃系統(tǒng)，瓦里安2300C/D加速器，在CT上可見腫瘤病灶勾畫為GTV，GTV四周外放10 mm，上下外放20 mm，確定為PTV，射野設計采用15 MV X線5～8個共面適形野照射，對于小于5 cm的腫瘤可采用X刀技術(shù)，1個等中心照射，4～8條弧，實行非共面照射，注意保護周圍正常組織和器官?？倓┝?0～56 Gy/15～28次，1.8～2 Gy次，5次/周。放療期間每周復查血常規(guī)、肝功能、腎功能。放療結(jié)束后1個月，復查CT，評價療效，必要時行TACE重復治療。

1.3 療效評價近期療效采用實體瘤近期療效評價標準RECIST 1.1評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。

1.4 隨訪疾病無進展生存時間指腫瘤從首次TACE聯(lián)合放療開始到PD或死亡時間，再治療后的緩解期不計入?？偵鏁r間指從首次TACE開始至死亡或末次隨訪時間，隨訪截至2017年9月。

1.5 結(jié)果6例TACE聯(lián)合放療獲得CR后再進展患者影像學檢查顯示病灶增長緩慢，照射區(qū)內(nèi)肝臟萎縮，照射區(qū)外肝臟代償增生。TACE再治療后，血清AFP水平均下降或穩(wěn)定。根據(jù)AFP水平升高情況結(jié)合CT表現(xiàn)，每1～9個月行TACE治療1次。2例患者碘化油沉積良好，4例患者沉積欠佳。療效評價顯示，CR 2例，PR 4例，有效率100.00%，中位疾病無進展生存時間12.5個月，中位總生存時間56.5個月，除1例死于老年癡呆外其余健在。6例患者的臨床資料見表1。

表1 6例患者的臨床資料

1.6 典型病例例3，男，65歲。于2012年6月8日診斷為原發(fā)性肝細胞肝癌，因血小板低下不能手術(shù)回家休養(yǎng)，后因腹痛就診，于2012年11月6日行第1次TACE，注入氟脲苷750 mg，吡柔比星20 mg+明膠海綿碎末少許混懸液。為使放療能夠順利進行，同期行局限性部分脾栓塞術(shù)以升高血小板水平。TACE 2周后予以放療，放療后AFP下降至正常，并于2013年3月11日再輔助TACE治療1次。2013年11月AFP高于正常，考慮進展，給予TACE治療。然后隨AFP變化每3～9個月行TACE 1次。至2017年6月25日末次TACE時，血清AFP 218.90 ng/mL，CT示肝右葉明顯萎縮，肝靜脈平面上升達6.0 cm，左葉代償性增大。患者52個月內(nèi)共行TACE 10 次，氟尿苷500～1 000 mg和(或)順鉑40～60 mg灌注化療，吡柔比星20 mg+碘化油5～8 mL混懸劑栓塞腫瘤供血動脈，其中CR后復發(fā)再治療8次。患者CT資料見圖1。

圖1 原發(fā)性肝癌合并脾功能亢進患者(例3)不同階段CT表現(xiàn)

A：2012年10月17日聯(lián)合治療前CT增強動脈期；B：2013年4月10日聯(lián)合治療后5個月CT增強動脈期；C：2013年12月9日聯(lián)合治療后13個月CT增強動脈期；D：2017年6月23日聯(lián)合治療后51個月CT增強動脈期，肝靜脈平面上升6.0 cm，肝右葉萎縮，肝左葉代償增大；E：2017年6月23日聯(lián)合治療后51個月CT增強靜脈期。

例4，男，74歲，血清AFP>1 000.00 ng/mL，2013年2月診斷為原發(fā)性肝細胞肝癌，經(jīng)2次TACE治療后予以放療，放療后再給予2次TACE，血清AFP達正常(5.20 ng/mL)，療效評價為CR。隨訪中于2016年9月血清AFP開始升高，2016年12月CT增強示原發(fā)灶處有強化，至2017年2月血清AFP升高至26.90 ng/mL，于2017年3月4日行TACE可見碘化油有明顯沉積。患者CT資料見圖2。

圖2 原發(fā)性肝細胞肝癌患者(例4)不同階段CT表現(xiàn)

A：2013年2月14日聯(lián)合治療前CT增強動脈期；B：2013年4月22日2次TACE后CT增強動脈期；C：2013年9月23日4次TACE聯(lián)合治療后7個月 CT 平掃；D：2016年6月13日聯(lián)合治療后46個月CT增強動脈期，可見腫塊邊緣強化肝右葉萎縮，肝靜脈平面上升8.0 cm，肝左葉代償增大；E：2017年3月13日聯(lián)合治療后51個月，進展再治療后10 d CT平掃，碘化油沉積明顯。

2 討論

肝癌治療方法多樣，手術(shù)、介入、放療、化療、局部消融、靶向治療、免疫治療等都可應用于肝癌的治療。臨床上需根據(jù)患者的病情和治療意愿以及就診醫(yī)院的設備和醫(yī)療水平，綜合選擇有效方法對患者進行治療。

肝癌多中心發(fā)生和容易通過門靜脈播散，術(shù)后復發(fā)率50%以上[3-4]。TACE是失去手術(shù)切除機會的原發(fā)性肝癌患者的有效方法，栓塞劑混合抗腫瘤藥物注入肝動脈內(nèi)，阻斷病變局部的動脈血供，促進腫瘤細胞壞死、凋亡，且高濃度化療藥物聚集腫瘤病灶，進一步殺滅腫瘤細胞，達到控制腫瘤的效果。然而原發(fā)性肝癌的血供十分豐富，肝動脈栓塞后容易形成側(cè)支循環(huán)，單純的TACE治療難以徹底消除全部病灶，并且可能促使血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等的活化，促進新生血管形成，使腫瘤容易復發(fā)、轉(zhuǎn)移[5]。多次重復治療后仍有腫瘤組織殘存，因此，TACE治療肝癌患者難以達到根治，仍需聯(lián)合其他有效的綜合治療措施。放療尤其是立體定向精確放療對肝癌的治療作用越來越受到重視。Price等[6]報道26例腫瘤直徑≤6 cm患者的Ⅰ、Ⅱ期前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示，1 a局部控制率達97%，1 a生存率達77%。Zhong等[7]認為運用體部立體定向放療聯(lián)合TACE治療無法手術(shù)切除的原發(fā)性巨塊肝癌是安全、有效的，其總的1、3及5 a累積生存率分別是38%、12%和3%。李坤等[8]認為TACE聯(lián)合三維適型放療用于不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌，療效可以得到提高。其機制可能為：栓塞化療使抗腫瘤藥物長期滯留在腫瘤中，放、化療同步，增強放療敏感性，療效提高; TACE可以有效縮小部分患者肝癌病灶放療靶區(qū)，放療劑量進一步提高，正常肝組織放射損傷減輕;經(jīng)過TACE治療，碘油沉積在肝臟病灶內(nèi)，勾畫放療靶區(qū)更加精確; 三維適形放療可能會破壞腫瘤組織內(nèi)門靜脈及其他側(cè)支循環(huán)血供，進一步阻斷腫瘤區(qū)域內(nèi)循環(huán)血流。Olsen等[9]對接受了總劑量60 Gy體部立體定向放療治療后2個月和8個月的2例肝癌患者術(shù)后標本病理學改變進行了研究，盡管兩者放療后間隔6個月，但照射區(qū)域的變化卻相同：在中央?yún)^(qū)有中心型壞死伴纖維化和稀疏的巨噬細胞浸潤；在最外區(qū)顯示靜脈閉塞病和明顯的肝血竇充血，照射區(qū)與非照射區(qū)之間肝的分界清晰；介于兩者中間的是被再生肝細胞包圍的、伴有纖維化和肉芽組織的富毛細管區(qū)。膽管在所有3個區(qū)均消失。8個月時相較于2個月，最外區(qū)完全閉塞的中央靜脈被膠原纖維充填、肝細胞板的充血和萎縮減輕。在影像學上也可以觀察到照射區(qū)和非照射區(qū)與病理學改變相符合的組織密度和肝體積的明顯變化[10-11]。

本文結(jié)果顯示：6例TACE聯(lián)合放療獲得CR后再進展患者影像學檢查顯示病灶增長緩慢，照射區(qū)內(nèi)肝臟萎縮，照射區(qū)外肝臟代償增生。TACE再治療后，血清AFP水平均下降或穩(wěn)定。根據(jù)血清AFP水平升高情況結(jié)合CT表現(xiàn)，每1～9個月行TACE治療1次。2例患者碘化油沉積良好，4例患者沉積欠佳。療效評價顯示，CR 2例，PR 4例，有效率100.00%，中位疾病無進展生存時間12.5個月，中位總生存時間56.5個月，除1例死于老年癡呆外其余健在。

綜上所述，TACE聯(lián)合放療獲得CR后再進展患者原發(fā)病灶發(fā)展緩慢，TACE再治療效果好，可能與其聯(lián)合放療造成照射區(qū)微環(huán)境“荒漠化”有關(guān)。