曲妥珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療人表皮生長因子受體-2陽性晚期乳腺癌臨床觀察

司曉燕，張 倩，王小倩

(鄭州市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 450004)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌新發(fā)病例占女性腫瘤發(fā)病率的30%左右[1]，并且近年來發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。因乳腺癌死亡者占女性惡性腫瘤患者死亡的15%，居女性惡性腫瘤死亡原因第2位[2]。乳腺癌的早期診斷和治療是良好療效的保證，但因早期患者無明顯癥狀，大部分患者確診時(shí)為晚期，無法行根治性手術(shù)，需進(jìn)行化療等治療[3]。隨著乳腺癌分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)在20%～30%的乳腺癌中過度表達(dá)[4]，與乳腺癌多種惡性生物學(xué)行為直接相關(guān)，其陽性表達(dá)預(yù)示著較差的預(yù)后?？笻ER-2靶向藥物曲妥珠單抗被應(yīng)用于臨床，使得HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后明顯改善。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療HER-2陽性晚期乳腺癌的近期療效、安全性及對患者生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料對鄭州市第一人民醫(yī)院2018年8月至2020年3月收治的50例女性HER-2陽性晚期乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析。均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡>18歲；2)經(jīng)組織病理學(xué)確診為乳腺癌；3)HER-2陽性且熒光原位雜交法檢測HER-2基因擴(kuò)增；4)TNM分期為Ⅳ期[5]；5)有可客觀測量病灶；6)美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評分0～2分；7)意識清醒，無交流障礙，可獨(dú)立完成量表調(diào)查；8)預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕或哺乳期患者，心、肝、腎、腦等臟器嚴(yán)重功能障礙者。

曲妥珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的患者為研究組，單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的患者為對照組，每組25例。研究組患者年齡33～70(55.38±3.33)歲，對照組患者年齡32～72(54.01±3.40)歲。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法對照組：應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183044)260 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1天給藥，21 d為1個(gè)周期，持續(xù)治療4～6個(gè)周期。研究組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180073)治療，曲妥珠單抗初次負(fù)荷量為8 mg/kg，靜脈滴注90 min，第1天給藥，隨后每個(gè)周期給予6 mg/kg維持劑量，靜脈滴注60 min，21 d為1個(gè)周期，持續(xù)治療6個(gè)周期。2組治療期間均配合水化、止吐、護(hù)胃及保肝等治療；每個(gè)周期均復(fù)查血常規(guī)、尿糞常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、心電圖、心臟彩超等；每2個(gè)周期行胸腹部增強(qiáng)CT及頭部增強(qiáng)MRI等檢查。

1.3 近期療效評價(jià)治療結(jié)束后，參照WHO制定的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)。CR：腫瘤完全消失，持續(xù)1個(gè)月以上；PR：腫瘤體積縮小≥50%，持續(xù)1個(gè)月以上；SD：腫瘤體積縮小﹤50%或增大﹤25%；PD：腫瘤體積增大≥25%或出現(xiàn)新的病灶。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率[6]。

1.4 隨訪觀察指標(biāo)治療期間，對患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，記錄患者用藥期間出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并根據(jù)WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度，評級越高則不良反應(yīng)越嚴(yán)重。治療后6個(gè)月，采用簡要版生活質(zhì)量評分量表對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，涉及社會功能、心理功能、軀體功能、物質(zhì)功能等4個(gè)條目，每個(gè)條目評分0～30分，總分0～120分，分?jǐn)?shù)越高則表明生活質(zhì)量越好。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較研究組有效率、疾病控制率分別為68.00%、84.00%，均高于對照組的36.00%、52.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.128，P=0.015；χ2=5.882，P=0.015)。見表1。

表1 2組近期療效比較 n(%)

2.2 2組不良反應(yīng)比較2組主要不良反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、肝功能損害、心肌損傷及發(fā)熱等，經(jīng)對癥處理后可緩解。2組不良反應(yīng)比較見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 n(%)

2.3 2組生活質(zhì)量比較研究組社會功能、軀體功能、心理功能、物質(zhì)功能等生活質(zhì)量各條目評分及總分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.494，P<0.001；t=8.944，P<0.001；t=10.431，P<0.001；t=7.889，P<0.001；t=29.781，P<0.001)。見表3。

表3 2組生活質(zhì)量比較 分

3 討論

隨著兩癌篩查的推廣，早期乳腺癌的檢出率明顯提高；隨著醫(yī)療水平不斷改進(jìn)，近年來乳腺癌的致死率不斷下降[7]，但仍有10%左右的患者在確診時(shí)已處于晚期，只能通過放療、化療、靶向治療及內(nèi)分泌治療控制腫瘤進(jìn)展、改善預(yù)后。對晚期患者來說，如何提高療效及耐受性，改善生活質(zhì)量并延長生存期，是臨床醫(yī)師需關(guān)注的重點(diǎn)。

HER-2是由定位于17q12號染色體上的原癌基因編碼的長度為185 000的跨膜蛋白，在正常機(jī)體組織中表達(dá)量極低，對正常組織細(xì)胞的增殖、分化起調(diào)控作用，但過表達(dá)不利于細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)化。已有大量研究[8]表明，乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤行免疫組化檢查可發(fā)現(xiàn)HER-2過表達(dá)并伴有基因擴(kuò)增。HER-2基因擴(kuò)增是影響乳腺癌生長與轉(zhuǎn)移的重要因素之一，激活后可通過抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力、促進(jìn)腫瘤血管和淋巴管新生等多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，HER-2過表達(dá)的乳腺癌患者具有病情進(jìn)展迅速、化療緩解期短、無病生存率和總生存率低等特點(diǎn)[9]。因此，HER-2是乳腺癌靶向藥物治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。曲妥珠單抗是一種人源化抗HER-2單克隆抗體，其通過特異性與HER-2的細(xì)胞外區(qū)結(jié)合，增加化療藥物的細(xì)胞毒性、介導(dǎo)抗體依賴性和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、拮抗HER-2家族促腫瘤細(xì)胞增長以及抑制HER-2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞增殖等[10]。Extra等[11]報(bào)道了HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者病情進(jìn)展后，持續(xù)使用曲妥珠單抗患者的中位疾病無進(jìn)展生存期為10.2個(gè)月，中位總生存期為21.3個(gè)月，顯著提高了HER-2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，延長了其生存期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是在紫杉醇的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)，以納米微粒白蛋白為載體，在提高療效的同時(shí)降低了藥物過敏等不良反應(yīng)[12]。多項(xiàng)研究[13]結(jié)果表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比紫杉醇具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

本研究結(jié)果顯示，研究組有效率、疾病控制率分別為68.00%、84.00%，均高于對照組的36.00%、52.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.128，P=0.015；χ2=5.882，P=0.015)。這證明曲妥珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療HER-2陽性晚期乳腺癌更有優(yōu)勢。在不良反應(yīng)方面，研究組與對照組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、肝功能損害、心肌損傷及發(fā)熱等不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)，且不良反應(yīng)主要為輕度，經(jīng)對癥處理可緩解，說明曲妥珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療未明顯增加不良反應(yīng)，患者總體耐受度尚可。晚期乳腺癌患者機(jī)體營養(yǎng)狀況差、抵抗力低，疼痛、疲勞、心理困擾等多重負(fù)面影響存在共同困擾患者的生活。隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，研究組社會功能、軀體功能、心理功能、物質(zhì)功能等生活質(zhì)量各條目評分及總分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.494，P<0.001；t=8.944，P<0.001；t=10.431，P<0.001；t=7.889，P<0.001；t=29.781，P<0.001)。我們認(rèn)為通過聯(lián)合治療能夠較快較好控制腫瘤，緩解臨床癥狀，患者可盡快恢復(fù)正常飲食，更好發(fā)揮機(jī)體功能，緩解心理壓力，促進(jìn)軀體功能、社會功能恢復(fù)。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療HER-2陽性晚期乳腺癌可獲得良好的臨床療效，同時(shí)不會增加不良反應(yīng)，對患者生活質(zhì)量的提高也有顯著意義。