無錫地區(qū)正常妊娠期婦女甲狀腺功能狀況研究*

袁世強(qiáng)，朱云龍，趙 軍，顧 穎*

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院1 婦產(chǎn)科，2 檢驗(yàn)科，無錫 214002)

甲狀腺激素是由甲狀腺所分泌的激素，具有促進(jìn)生長發(fā)育、性腺成熟、參與三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝、維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮性等作用，在胎兒發(fā)育和新生兒大腦發(fā)育過程中扮演著極為重要的角色。近年來國內(nèi)外研究[1-3]均提示妊娠期甲狀腺相關(guān)疾病，包括甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)、亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱亞甲減)，會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，且對子代的神經(jīng)智力和運(yùn)動發(fā)育也產(chǎn)生負(fù)面影響。孕婦的甲狀腺功能在妊娠的不同時(shí)期發(fā)生相應(yīng)變化，美國甲狀腺學(xué)會(American Thyroid Association,ATA)推薦的妊娠期促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)參考區(qū)間[4]：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L、中期0.2～3.0 mIU/L、晚期0.3～3.0 mIU/L。然而由于不同地區(qū)碘營養(yǎng)狀態(tài)、檢測試劑等的差異，不同地區(qū)健康妊娠者孕期甲狀腺指標(biāo)也存在較大差異[5]。通過近幾年來全球范圍內(nèi)不同地區(qū)的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)孕期測得的妊娠特異性參考值與ATA 指南的推薦并不一致。因此建立本地區(qū)不同孕期血清甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間對于提高疾病診斷率、減少漏診率、促進(jìn)地區(qū)優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義。

本研究通過收集正常孕婦在不同妊娠時(shí)期的血清樣品，并使用不同的自動化學(xué)發(fā)光免疫測定試劑同期檢測孕婦血清中促甲狀腺激素、總四碘甲狀腺原氨酸(total tetraiodothyronine,TT4)和游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)水平，對結(jié)果進(jìn)行分析比較，建立本地區(qū)正常孕婦各妊娠時(shí)期的甲狀腺功能參考區(qū)間。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象包括2016 年1 月—2018年12 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院婦產(chǎn)科門診接受常規(guī)產(chǎn)科檢查的660 名健康孕婦。所有孕婦均為無錫市居民或具有外籍的永久居民(居?。? 年)。所有孕婦提供詳細(xì)病史，以在第一次檢查時(shí)核實(shí)預(yù)期的分娩日期和孕周，并進(jìn)行體檢。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦均為單胎首次妊娠；(2)既往無甲狀腺疾病家族史、既往史或其他自身免疫疾??；(3)沒有明顯的甲狀腺腫；(4)無影響甲狀腺功能的藥物(雌激素除外)服用史；(5)甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)均陰性，抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibody,TgAb)、促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)均陰性；(6)無妊娠劇吐、滋養(yǎng)層細(xì)胞疾病、妊娠期高血壓、糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能損害等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)TPOAb 或TgAb 或TRAb 陽性；(2)治療依從性不高或失訪者。按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選研究對象，按孕周不同分組：T1 組(孕早期，孕≤13+6周)170 例，年齡20～42 歲，平均(26.25±4.43)歲；T2 組(孕中期，孕14～27+6周)170 例，年齡19～45 歲，平均(27.18±4.12)歲；T3 組(孕晚期，孕28～40 周)150 例，年齡21～46 歲，平均(27.30±4.08)歲。另選健康非孕期婦女150 例為T0 組作為對照，年齡19～44 歲，平均(26.62±4.65)歲。各組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 (1)采用全自動電化學(xué)光免疫分析儀，試劑為ADVIA CentaurCP(西門子)、Roche Cobas Elecsys 600(羅氏)和Abbott Architect I2000(雅培)(以下分別用A 試劑、B 試劑、C 試劑指代)；采用其配套的試劑與校準(zhǔn)品。(2)所有受試者空腹采集約5 mL肘部靜脈血，放入試管中，4 ℃3 500 r/min 離心，分離出上層血清，儲存于-70 ℃?zhèn)溆谩?3)用分析儀進(jìn)行TSH、TT4、FT4樣本檢測。以美國伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品公司的高、中、低濃度質(zhì)控品進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，批內(nèi)與批間的不精密度[用變異系數(shù)(coefficient of variation,CV)表示]均＜5%。

1.2.2 參考區(qū)間的建立 采用美國臨床生化科學(xué)院(the National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)推薦的方法[4]。選擇95%置信區(qū)間作為參考區(qū)間。

1.2.3 隨訪情況 所有受試者均定期檢查，跟蹤孕婦的懷孕過程，記錄并發(fā)癥，如流產(chǎn)、早產(chǎn)等。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)處理使用STATA 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件。年齡、懷孕年齡等一般指標(biāo)遵循正態(tài)分布，用表示。TSH、TT4、FT4呈非正態(tài)分布，用中位數(shù)(M)和雙邊限值(P2.5th～P97.5th)表示。組間的成對比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)(秩和檢驗(yàn))，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在妊娠的每個階段，使用各種試劑將百分比用作參考限值，P50為中位數(shù)M，參考下限為P2.5th百分位點(diǎn)，參考上限為P97.5th百分位點(diǎn)，以獲得各項(xiàng)甲狀腺相關(guān)激素血清指標(biāo)的特定參考區(qū)間。

2.1 血清TSH 對于同一份血清樣品，試劑B 的測量值高于試劑A 和C(P＜0.05)。其次，3 種試劑在不同孕周的TSH 測量值具有相同的趨勢：在孕13+6周前的測量值均最低(P＜0.05)，隨著孕周增長而升高。在不同妊娠期間，3 種試劑盒的P2.5th和P97.5th值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。此外，3 種試劑盒在早孕期的P97.5th值均大于ATA 指南的推薦值，且兩者之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 血清TT4、FT4由表2、3 可以看出，TT4、FT4的參考值上限和下限均隨孕周增加而下降。不同試劑制定的TT4、FT4上限值也不同，試劑A 檢測的上、下限值最高，試劑B 檢測的上、下限值最低，試劑C 檢測結(jié)果介于兩者之間。

表1 3 種試劑盒不同妊娠時(shí)期血清TSH 檢測結(jié)果(mIU/L)

表2 3 種試劑盒不同妊娠時(shí)期血清TT4 檢測結(jié)果(pmol/L)

表3 3 種試劑盒不同妊娠時(shí)期血清FT4 檢測結(jié)果(pmol/L)

3 討 論

3.1 正常妊娠各孕期甲狀腺激素水平變化 妊娠期甲狀腺功能相關(guān)激素呈現(xiàn)復(fù)雜的變化[6]，最終導(dǎo)致孕婦甲狀腺激素需求增加以及甲狀腺功能代償性增強(qiáng)從而維持一個正常的甲狀腺狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，不同孕期TSH 和FT4變化的基本趨勢與文獻(xiàn)[7-9]一致：FT4水平隨著孕期增加逐漸降低。TT4水平隨著孕周增加輕度升高，在孕晚期TT4激素水平又逐漸降低。孕早、中期TSH 激素水平降低，但在孕晚期水平升高，接近非孕組水平。

孕期甲狀腺相關(guān)激素發(fā)生變化的原因[10-11]：TSH的α 亞基與人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)α 亞基有相同結(jié)構(gòu)，懷孕后HCG水平的急劇增加將導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生大量甲狀腺素，抑制TSH 分泌并降低血清TSH 水平，隨著孕中、晚期HCG 水平的逐漸下降而TSH 逐漸上升，但相較于非孕期，整個孕期的TSH 值還是處于較低水平。孕6～8 周開始，雌激素分泌增加，可使肝臟合成甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin,TBG)，孕20 周前達(dá)到平臺，并持續(xù)妊娠全過程，TBG 濃度的增加使得TT4濃度增加，F(xiàn)T3、FT4在早孕期升高5%～10%[12]，隨后由于胎兒生長需求明顯增加，尿中碘的排泄和消耗增加，導(dǎo)致FT3、FT4逐漸下降，在妊娠后1/3 階段較非孕時(shí)降低10%～30%[9]。同時(shí)負(fù)反饋刺激垂體分泌TSH 逐漸增加。

3.2 建立妊娠期特異性參考區(qū)間 孕早期TSH 的參考區(qū)間低于非孕期，這是目前的共識。推薦以TSH 2.5 mIU/L 作為孕早期上限，超過則診斷為妊娠期甲狀腺功能減退，同時(shí)應(yīng)根據(jù)不同地區(qū)的具體情況，制定孕婦不同孕期特異的TSH 參考值區(qū)間，如果不能獲得當(dāng)?shù)卦衅谔禺惖腡SH 參考值，則可以采用ATA指南推薦標(biāo)準(zhǔn)[13]。但本研究的結(jié)果顯示孕早期3 種檢測試劑測得TSH 的參考區(qū)間上限均明顯＞2.5 mIU/L，與ATA 指南的結(jié)果差異較大，提示ATA 指南可能并不適用于本地區(qū)的妊娠女性。這種結(jié)果可能與人種、地區(qū)、生活飲食習(xí)慣以及所用實(shí)驗(yàn)試劑差異有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者研究[14-15]顯示寧波、重慶等地區(qū)早孕期孕婦TSH參考范圍上限分別為3.93 mIU/L(Siemens/DPC 公司試劑)、4.51 mIU/L(Bayer 公司試劑)，也印證了本研究觀點(diǎn)。

同時(shí)，本研究表明不同測量系統(tǒng)得出的甲狀腺相關(guān)激素的變化趨勢結(jié)果類似。但在同一樣本的檢測結(jié)果上卻不盡相同：Abbott Architect I2000 和ADVIA CentaurCP 試劑檢測的TSH 參考值上限小于Roche Cobas Elecsys 600。國內(nèi)外也有類似研究結(jié)果，如羅軍等[16]通過檢測上海地區(qū)不同孕期孕婦血樣，比較羅氏試劑和雅培試劑的檢測值，發(fā)現(xiàn)前者的參考值區(qū)間要大于后者；D.SPRINGER 等[17]使用7 種試劑同時(shí)檢測200 份以上的正常人群血清樣本，也發(fā)現(xiàn)不同試劑檢測的參考值區(qū)間不同。

總而言之，本研究結(jié)果表明ATA 推薦的妊娠期TSH 參考區(qū)間可能不宜在中國直接采用。如條件允許，有必要為該地區(qū)和實(shí)驗(yàn)室確定妊娠特異性甲狀腺功能的參考區(qū)間。以試劑ADVIA CentaurCP 為例，TSH 正常值區(qū)間為：孕早期0.02～4.94 mIU/L，孕中期0.06～3.86 mIU/L，孕晚期0.62～5.13 mIU/L。正確的建立本地區(qū)的正常甲狀腺功能參考區(qū)間才能對妊娠期甲狀腺功能異常進(jìn)行正確的診治。