尋常型銀屑病患者血清Lipocalin-2檢測(cè)水平及與疾病活動(dòng)性、炎癥標(biāo)志物、代謝指標(biāo)的關(guān)系

運(yùn)蓓蕾，林 偉，劉 悅

(沈陽市第七人民醫(yī)院 皮膚科，遼寧 沈陽110000)

尋常型銀屑病是一種具有特征性皮損的慢性炎癥性皮膚病，易復(fù)發(fā)，其病理機(jī)制尚不完全清楚，多認(rèn)為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)是其發(fā)病的重要因素[1]。研究表明，尋常型銀屑病患者外周血T淋巴細(xì)胞表現(xiàn)為增殖活性增強(qiáng)，活化的T淋巴細(xì)胞通過細(xì)胞表面粘附因子浸潤(rùn)真皮，真皮層浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞通過釋放干擾素，誘導(dǎo)表皮細(xì)胞合成腫瘤壞死因子α(TNF-α)及白細(xì)胞介素(IL)等細(xì)胞因子，導(dǎo)致表皮中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，而引起皮膚炎癥[2]。近年來，臨床研究表明銀屑病患者并生高血脂、糖尿病、高血壓等代謝性疾病的概率明顯高于正常人，提示銀屑病與代謝綜合征之間存在密切關(guān)系[3]。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(Lipocalin-2)也被稱為嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，是存儲(chǔ)在人嗜中性粒細(xì)胞的特定蛋白質(zhì)顆粒，最新研究表明，Lipocalin-2與免疫細(xì)胞在慢性或急性炎癥部位的積累有關(guān)[4]。因此，本研究檢測(cè)尋常型銀屑病患者血清Lipocalin-2水平，探討Lipocalin-2水平與患者疾病活動(dòng)性、炎癥反應(yīng)及代謝異常的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年9月-2019年2月在我院就診的57例尋常型銀屑病患者作為研究對(duì)象(病例組)，其中男29例，女28例，年齡33-57歲，平均年齡(45.21±9.83)歲，病程3個(gè)月-10年，平均病程(4.56±1.22)年。另選43例正常者作為對(duì)照組，其中男22例，女21例，年齡30-56歲，平均年齡(43.95±8.42)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例組均符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)對(duì)照組無銀屑病及相關(guān)家族史、無其他系統(tǒng)疾病、體檢各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)均正常；(3)受試者知情并自愿參與本研究，且簽署知情同意書；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾??；(2)合并其他自身免疫性疾病；(3)膿皰型、關(guān)節(jié)病型及紅皮病型等其他類型銀屑??；(4)妊娠期及哺乳期婦女；(5)近一個(gè)月內(nèi)服用過免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素等。

1.2 方法

1.2.1銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度評(píng)分(PASI)[6]病例組患者在抽取血樣前進(jìn)行PASI評(píng)分，具體方法：①皮損面積：包括下肢、軀干、上肢和頭部四部分，評(píng)價(jià)每部分受損部分占此部位體表面積百分比，其中皮損面積0%記0分，<10%記1分，10%-29%記2分，30%-49%記3分，50%-69%記4分，70%-89%記5分，90%-100%記6分，皮損面積總積分為每部分得分之和。②嚴(yán)重程度：包括紅斑、浸潤(rùn)和脫屑，無癥狀記0分，輕度記1分，中度記2分，重度記3分，極其嚴(yán)重記4分，嚴(yán)重程度評(píng)分為各癥狀評(píng)分之和。各部位PASI評(píng)分=(0.1-0.4)(嚴(yán)重程度評(píng)分)+皮損面積評(píng)分，總PASI評(píng)分等于各部位PASI評(píng)分之和。根據(jù)PASI評(píng)分將患者分為輕中度組(PASI評(píng)分≤12分)33例，重度組(PASI評(píng)分>12分)24例。

1.2.2血清指標(biāo)檢測(cè) 所有患者空腹14 h以上取肘靜脈血5 ml，靜置30 min后，2000×g離心10 min，收集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清Lipocalin-2、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、TNF-α、白細(xì)胞介素8(IL-8)水平，ELISA試劑盒均購于艾博抗(上海)貿(mào)易有限公司。采用分光光度法檢測(cè)血清甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，同時(shí)檢測(cè)受試者空腹血糖，測(cè)量舒張壓(DBP)和收縮壓(SBP)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，檢測(cè)指標(biāo)均為計(jì)量資料，用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間行LSD-t檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)系數(shù)(r)法分析血清Lipocalin-2與各指標(biāo)之間的相關(guān)性，多因素Logistic回歸分析影響尋常型銀屑病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，ROC曲線分析Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8診斷患者疾病活動(dòng)性的價(jià)值，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對(duì)照組血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8水平病例組PASI評(píng)分為(11.86±2.74)，病例組血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 病例組和對(duì)照組生化及代謝指標(biāo)水平病例組BMI、DBP、SBP及血糖均高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；病例組血清TG、LDL-C水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，血清HDL-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組生化及代謝指標(biāo)水平比較

2.3 病例組血清Lipocalin-2與其他指標(biāo)的相關(guān)性病例組血清Lipocalin-2與PASI評(píng)分呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.383，P=0.036)，與hs-CRP、TNF-α及IL-8分別呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.857、0.674、0.412，P=0.000、0.000、0.025)，與BMI、血壓、血糖無相關(guān)關(guān)系，與TG、LDL-C及HDL-C無相關(guān)關(guān)系，見表3。

表3 病例組血清Lipocalin-2與其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 輕中度組和重度組PASI評(píng)分及血清Lipocalin-2水平重度組患者PASI評(píng)分和血清Lipocalin-2水平均高于輕中度組，兩組PASI評(píng)分及血清Lipocalin-2水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 輕中度組和重度組PASI評(píng)分及血清Lipocalin-2水平比較

2.5 影響尋常型銀屑病發(fā)生Logistic回歸分析結(jié)果以是否為尋常型銀屑病為因變量(0=否，1=是)，以Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8、BMI、DBP、SBP、血糖、TG、LDL-C、HDL-C作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8是影響疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見表5。

2.6 血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8診斷患者疾病活動(dòng)性的ROC曲線分析經(jīng)ROC曲線結(jié)果顯示，Lipocalin-2診斷價(jià)值明顯高于hs-CRP、TNF-α、IL-8，見表6、圖1。

表6 血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8診斷患者疾病活動(dòng)性結(jié)果分析

圖1 血清Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8診斷患者疾病活動(dòng)性的ROC曲線分析

3 討論

銀屑病的主要特征是角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖，表現(xiàn)為皮損和關(guān)節(jié)損害，在患者皮損局部，T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及TNF-α、IL-8等重要細(xì)胞因子持續(xù)過量存在是導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖的主要原因[7-8]。Ye等[9]研究表明，銀屑病患者表現(xiàn)出受損的表皮滲透性屏障，表皮滲透性屏障被破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放和產(chǎn)生，進(jìn)而損傷角質(zhì)形成細(xì)胞。Lipocalin-2被認(rèn)為是通過螯合鐵來抵抗細(xì)菌感染的抗菌蛋白質(zhì)，其生物功能包括調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和入侵，作為促炎介質(zhì)，通過增強(qiáng)IL-8、IL-6等重要細(xì)胞因子產(chǎn)生，而加重病情惡化等[10-11]。近年來研究表明Lipocalin-2還與心臟病、腎損傷、腫瘤轉(zhuǎn)移和慢性炎性疾病等多種疾病進(jìn)展有關(guān)[12-13]。Shao等[14]研究表明，Lipocalin-2在銀屑病患者血清及外周血嗜中性粒細(xì)胞中均高度表達(dá)，而炎癥因子如TNF-α、IL-22等能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞分泌Lipocalin-2，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Lipocalin-2也來自銀屑病皮膚損傷活化的角質(zhì)形成細(xì)胞中，表皮功能障礙可能是誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌Lipocalin-2的原因之一。提示銀屑病患者血清Lipocalin-2水平升高可能是因?yàn)榛罨疶淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞因子增加而破壞表皮滲透性屏障。本研究結(jié)果尋常型銀屑病患者血清Lipocalin-2水平顯著升高，與前人研究結(jié)果一致，尋常型銀屑病患者血清炎性因子hs-CRP、TNF-α、IL-8水平顯著高于對(duì)照組，表現(xiàn)出明顯炎癥反應(yīng)，相關(guān)性分析表明尋常型銀屑病患者血清Lipocalin-2與hs-CRP、TNF-α、IL-8分別呈正相關(guān)關(guān)系，說明血清Lipocalin-2水平升高與hs-CRP、TNF-α、IL-8水平增加密切相關(guān)，在患者機(jī)體炎癥反應(yīng)中具有重要意義。

臨床研究表明，銀屑病與多個(gè)系統(tǒng)性疾病有關(guān)，尤其是與代謝機(jī)能的關(guān)系一直備受關(guān)注[15-16]。Salihbegovic等[17]研究報(bào)道，銀屑病患者代謝綜合征患病率達(dá)40 %，而正常人代謝綜合征患病率為23%。Armstrong等[18]研究表明，銀屑病是代謝綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=0.26，P=0.03)，與一般人相比，銀屑病患者代謝綜合征患病率較高，且銀屑病病情嚴(yán)重程度與代謝綜合征患病率之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道，尋常型銀屑病患者代謝綜合征發(fā)病率為33.8%，正常人代謝綜合征發(fā)病率為16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。提示尋常型銀屑病代謝綜合征患病率明顯升高，監(jiān)測(cè)銀屑病患者代謝性指標(biāo)能夠預(yù)防心血管疾病。El-Hadidi等[20]研究表明，尋常型銀屑病患者具有較高的代謝綜合征及其并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但患者血清及皮損組織Lipocalin-2水平與此無關(guān)，且與患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。本研究結(jié)果，尋常型銀屑病患者BMI、舒張壓、收縮壓及血糖均顯著高于正常人，患者血清TG、LDL-C水平均顯著高于正常人，血清HDL-C水平顯著低于正常人，說明尋常型銀屑病患者表現(xiàn)出代謝明顯異常，相關(guān)性結(jié)果顯示，尋常型銀屑病患者血清Lipocalin-2與BMI、血壓、血糖及TG、LDL-C、HDL-C均無相關(guān)關(guān)系，說明血清Lipocalin-2水平升高與患者代謝異常無關(guān)，與患者代謝綜合征高風(fēng)險(xiǎn)性無關(guān)，與El-Hadidi等[20]研究結(jié)果一致。本研究根據(jù)PASI評(píng)分將患者分為輕中度組和重度組，結(jié)果重度組患者血清Lipocalin-2水平顯著高于輕中度組，與El-Hadidi等[20]研究結(jié)果不同的是，本研究相關(guān)性分析顯示，血清Lipocalin-2水平與PASI評(píng)分呈弱正相關(guān)關(guān)系，說明Lipocalin-2水平可能與患者疾病活動(dòng)度有關(guān)，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析顯示Lipocalin-2、hs-CRP、TNF-α、IL-8是影響疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且ROC結(jié)果顯示血清Lipocalin-2診斷患者疾病活動(dòng)性價(jià)值最高，敏感性、特異性分別為77.2%、86.6%，血清Lipocalin-2具有一定診斷尋常型銀屑病病情嚴(yán)重程度價(jià)值。