雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對長期行質(zhì)子泵抑制劑干預(yù)治療的老年胃食管反流病患者腸道菌群及胃腸激素水平的影響

盧清生

胃食管反流病是指胃內(nèi)容物反流至食管上，造成胃食管腔與胃液過度接觸引起的食管黏膜損傷疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且老年患者居多［1］。質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）是治療胃食管反流病的首要治療手段，該治療措施需較長時間持續(xù)干預(yù)，以起到抑制胃酸分泌作用［2］。但老年患者由于各器官功能較弱，長期應(yīng)用PPIs 治療可造成胃酸屏障功能受損，引起腸道菌群紊亂，導(dǎo)致一系列胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生［3］。目前，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊廣泛應(yīng)用于消化道疾病及以腸道菌群紊亂為特征疾病的治療中，其療效獲得臨床肯定［4］。而關(guān)于雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對長期行PPIs 干預(yù)治療的老年胃食管反流病患者的干預(yù)效果，臨床尚缺乏相關(guān)報道。本研究旨在探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對長期行PPIs 干預(yù)治療的老年胃食管反流病患者腸道菌群及胃腸激素水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合胃食管反流病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）連續(xù)采取PPIs 干預(yù)時間≥6 個月；（3）年齡≥65 歲；（4）體質(zhì)指數(shù)在18.5～24.0 kg/m2之間；（5）知情同意本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前3 個月內(nèi)使用過益生菌、益生元及抗生素治療者；（2）合并消化性潰瘍、食管腫瘤、炎癥性腸病等其他急慢性胃腸道疾病者；（3）便秘史者；（4）合并內(nèi)分泌、代謝相關(guān)疾病者；（5）已知藥物過敏者。

1.2 一般資料 選取2017 年1 月—2020 年12 月清流縣總醫(yī)院內(nèi)科收治的長期行PPIs 干預(yù)治療的老年胃食管反流病患者124 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各62 例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)福建省三明市清流縣總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 2 組一般資料比較

1.3 方法 對照組予以PPIs 治療，即使用奧美拉唑腸溶片（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030945）口服治療，20 mg/次，2 次/d，持續(xù)治療1 個月。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S10950032）口服治療，0.5 g/次，2 次/d，持續(xù)治療1 個月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組治療前后腸道菌群，包括大腸埃希菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、葡萄球菌。分別于治療前后采集患者新鮮糞便4～6 g，儲存于無菌凍存管，并于30 min 內(nèi)置入-80 ℃冷凍箱。采用細(xì)菌基因組DNA 提取試劑盒（北京天根生化科技有限公司）提取大便細(xì)菌DNA，并以熒光分析法定量測定標(biāo)本中大腸埃希菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、葡萄球菌數(shù)量。（2）比較2 組治療前后胃腸激素水平，包括生長抑素（SS）、P 物質(zhì)（SP）、血漿胃動素（MTL）水平。分別于治療前后采集患者空腹外周靜脈血5 ml，3 500 r/min，離心10 min，置于-20 ℃冰箱保存?zhèn)錅y。采用美國伯騰公司生產(chǎn)的Synergy HT 型多功能酶標(biāo)儀，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測SS、SP、MTL 水平，試劑盒均采購自上海紀(jì)寧生物科技有限公司。（3）比較2 組治療前后免疫球蛋白水平，包括免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）。以酶速率法檢測IgG、IgM 水平，儀器為德國利霸Erba XL-300 型全自動生化分析儀，試劑盒購自深圳匹基公司。（4）觀察記錄2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 腸道菌群 治療前2 組大腸埃希菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌、葡萄球菌及治療后2 組大腸桿菌數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組大腸埃希菌、葡萄球菌數(shù)量低于對照組，乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后腸道菌群比較（，lg CFU/g）

2.2 胃腸激素水平 治療前2 組SS、SP、MTL 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組SS 水平低于對照組，SP、MTL 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后胃腸激素水平比較（，ng/L）

2.3 免疫球蛋白水平 治療前2 組IgG、IgM 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組IgG、IgM 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后免疫球蛋白水平比較（，g/L）

2.4 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.06%（5/62），低于對照組的20.97%（13/62），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.159，P＜0.05）。見表5。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

胃食管反流病是臨床較常見的消化系統(tǒng)疾病，老年人由于器官功能老化，可能出現(xiàn)食管下括約肌張力減弱、唾液腺功能下降，導(dǎo)致賁門松弛、胃酸清除能力下降等癥狀，造成老年人胃食管反流病發(fā)病率增加［6］?；颊咧饕R床表現(xiàn)為反流、胃灼熱、胸痛、上腹部燒灼感等，老年患者還易發(fā)生誤吸，造成吸入性肺炎，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［7］。PPIs 是抑制胃酸分泌的強(qiáng)效藥物，其治療胃食管反流病的療效獲得臨床肯定，但有研究指出，其長期使用會一定程度影響腸道菌群穩(wěn)定［8］。老年人腸道蠕動能力較低、微生物屏障較弱，更易發(fā)生腸道菌群紊亂［9］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后大腸埃希菌、葡萄球菌量明顯較低，乳酸桿菌、雙歧桿菌量明顯較高，提示雙歧桿菌對長期PPIs 干預(yù)的老年胃食管反流病患者腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，有助于糾正菌群紊亂。腸道微生物是腸道菌群的主要構(gòu)成部分，正常生理環(huán)境下各菌群數(shù)量保持穩(wěn)定，其中乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌占比高，可起到調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)代謝及生物屏障功能。何海濤等［10］研究顯示，長期應(yīng)用PPIs抑制胃酸分泌會增加外源性致病菌侵入機(jī)體并定植于腸道的風(fēng)險，抑制腸道有益菌的生長繁殖。張藝軍等［11］研究也顯示，老年胃食管反流病長期PPIs 干預(yù)患者乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯降低，而有害菌數(shù)量增加，出現(xiàn)腸道菌群失衡現(xiàn)象。研究顯示，腸道益生菌可增加腸道免疫功能，為厭氧菌提供生長環(huán)境，還對大腸埃希菌、葡萄球菌等有害菌均具有抑制作用。雙歧桿菌膠囊作為腸道益生菌制劑可補(bǔ)充腸道益生菌數(shù)量，抑制腸道致病菌生長，起到糾正腸道菌群紊亂、修復(fù)腸道微生物防御屏障作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后SP、MTL 水平均較高，且SS 更低，提示雙歧桿菌制劑可一定程度調(diào)節(jié)患者胃腸激素水平。胃腸激素具有高效能生物活性，可調(diào)控胃腸道運(yùn)動，具有興奮和抑制兩種作用，SP、MTL 具有興奮作用，可刺激分泌消化液，促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮，從而保證胃腸內(nèi)容物運(yùn)行，SS 可抑制消化液分泌，減少消化道平滑肌收縮。HOSSEINI 等［12］研究顯示，雙歧桿菌可調(diào)節(jié)胃腸激素分泌，從而促進(jìn)腸道蠕動。對老年胃食管反流病長期PPIs 干預(yù)患者應(yīng)用雙歧桿菌制劑可有效增加腸道益生菌數(shù)量，從而調(diào)節(jié)胃腸激素，促進(jìn)腸道運(yùn)動。此外，本研究顯示，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組，與曹麗麗等［13］報道結(jié)果相似。對長期PPIs 干預(yù)患者聯(lián)合使用益生菌制劑可改善腸道健康狀況，減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

另外，本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IgG、IgM 水平高于對照組，考慮與雙歧桿菌改善營養(yǎng)有關(guān)，其改善機(jī)體微生態(tài)平衡，能對T 細(xì)胞的活性及數(shù)量進(jìn)行調(diào)節(jié)，有利于免疫功能的調(diào)節(jié)，提示腸道菌群的改善可能與免疫球蛋白增高相關(guān)，既往相關(guān)報道顯示腸道菌群失調(diào)多表現(xiàn)為免疫球蛋白含量降低，當(dāng)腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)后，有益菌減少，機(jī)體防護(hù)力降低，且腸黏膜內(nèi)存在免疫復(fù)合物與補(bǔ)體沉積，因此兩者關(guān)系密切。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對長期行PPIs 干預(yù)治療的老年胃食管反流病患者的腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，有助于糾正菌群紊亂，調(diào)節(jié)胃腸激素水平，提高免疫球蛋白水平，且安全性較高。