加味軟肝飲輔助治療氣虛血瘀型慢性乙型肝炎患者的臨床療效及對(duì)肝纖維化指標(biāo)的影響

胡景春，胡高濤

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染所導(dǎo)致的一種慢性疾病，現(xiàn)已成為全球性的重大公共衛(wèi)生問題，若不予以合理的防治將進(jìn)一步引發(fā)肝硬化、肝癌等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可造成死亡［1］。目前，臨床常規(guī)采用以恩替卡韋為主的西藥治療，通過抑制乙肝病毒多聚酶活動(dòng)而減輕肝臟炎癥，但該疾病的發(fā)生是多種因素共同導(dǎo)致，上述給藥方案僅作用于單一環(huán)節(jié)或靶位，對(duì)抑制肝纖維化、改善肝功能的效果不明顯［2］。在中醫(yī)學(xué)中，乙型肝炎屬“脅痛”“黃疸”等范疇［3］，因正氣不足，肝失疏泄，氣滯血瘀，加之肝郁脾虛，氣血生化不足所致，故治療應(yīng)以補(bǔ)氣通絡(luò)、活血化瘀為主。加味軟肝飲是由生地黃、枸杞子、女貞子、北沙參等補(bǔ)氣通絡(luò)、活血化瘀的中藥組成，其用于慢性乙型肝炎的療效值得研究。基于此，本研究旨在探討加味軟肝飲輔助治療氣虛血瘀型慢性乙型肝炎患者的臨床療效及對(duì)肝纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取高安市中醫(yī)院2018 年1 月—2020 年1月收治的66 例氣虛血瘀型慢性乙型肝炎患者，符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》［4］和《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)（2012 年1 月）》［5］中的氣虛血瘀型慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要表現(xiàn)為不同程度倦怠無力、食欲減退、腹脹，面色萎黃，舌質(zhì)淡暗，苔薄白，脈弦細(xì)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）乙型肝炎e 抗原（-），乙肝病毒核酸HBV-DNA（+）；（2）肝組織纖維化分級(jí)S1 級(jí)以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤者；（2）合并免疫功能紊亂性疾病、肝性腦病、有肝移植史者；（3）對(duì)本研究藥物過敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（n=33）和觀察組（n=33）。對(duì)照組中男13 例，女20 例；年齡30～60 歲，平均（43.1±5.6）歲；病程1～6 年，平均（4.11±0.58）年；肝組織纖維化分級(jí)：S1 級(jí)29 例，S0級(jí)4 例。觀察組中男14 例，女19 例；年齡31～60 歲，平均（44.0±5.6）歲；病程1～7 年，平均（4.23±0.60）年；肝組織纖維化分級(jí)：S1 級(jí)30 例，S0 級(jí)3 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)高安市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 患者入院后均予以維生素C、B 類等護(hù)肝藥物進(jìn)行基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg/片）治療，1 次/片，1 次/d，連續(xù)治療3 個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味軟肝飲治療，藥物組方包括白芍30 g，生地黃、大青葉各20 g，枸杞子18 g，北沙參、當(dāng)歸、麥冬、女貞子、甘草各15 g，鰲甲10 g。水煎取汁30 ml，1 劑/d，分早、晚兩次服用。以1 個(gè)月為1 療程，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組患者的臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為［6］：以患者治療后肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常，超聲檢查顯示肝門靜脈、脾厚值縮小為顯效；患者治療后肝功能、肝纖維化指標(biāo)降低30%以上為有效；患者治療后肝門靜脈、脾厚未見縮小且肝纖維化、肝功能降低＜30%為無效?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較2 組患者的治療前后肝纖維化指標(biāo)，分別于患者治療前后采取空腹靜脈血2 ml，應(yīng)用多功能生化分析儀（型號(hào)：AU5800）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）水平。（3）分別于患者治療前后應(yīng)用彩色多普勒超聲系統(tǒng)（型號(hào)：邁瑞DC-6）檢查門靜脈血流情況，包括門靜脈最大流速（PVVmax）、門靜脈平均流速（PVVmean）。（4）觀察2 組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、口干、肌肉關(guān)節(jié)痛、乏力。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為93.94%，高于對(duì)照組的75.76%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.243，P=0.039）。見表1。

表1 2 組臨床療效 ［例（%）］

2.2 肝纖維化指標(biāo) 治療前，2 組HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（，μg/L）

2.3 門靜脈血流情況 治療前，2 組PVVmax、PVVmean 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后PVVmax、PVVmean 小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組門靜脈血流指標(biāo)比較（，cm/s）

2.4 不良反應(yīng) 觀察組治療期間出現(xiàn)口干、乏力各1 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.06%（2/33）；對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉、口干、惡心各2 例，肌肉關(guān)節(jié)痛3 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為27.27%（9/33）。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.346，P=0.021）。

3 討論

恩替卡韋可通過干HBV-DNA 代謝，直接抑制病毒復(fù)制，進(jìn)而發(fā)揮抗乙型肝炎的效果等而成為慢性乙型肝炎患者的主要治療藥物，但長期療效并不理想，且所致腹瀉、口干、肌肉關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)不容忽視［7］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性乙型肝炎主要表現(xiàn)為脅部脹痛、黃疸、脅下積塊，存在瘀血或癥積痞塊，氣虛血瘀是其主要病機(jī)，正氣不足，肝失疏泄，加之肝郁脾虛，氣血生化不足致血行不利，脈絡(luò)瘀阻而引發(fā)本病，故治療關(guān)鍵在于補(bǔ)氣通絡(luò)、活血化瘀［8］。加味軟肝飲是由生地黃、鰲甲、大青葉、當(dāng)歸、白芍等組成，兼具補(bǔ)氣通絡(luò)、活血化瘀等多種藥理作用，筆者將其用于治療氣虛血瘀型慢性乙型肝炎患者，以期能提高療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，與孫連博等［9］的研究結(jié)果一致，提示加味軟肝飲輔助治療可提高氣虛血瘀型慢性乙型肝炎的臨床療效，且安全性較高。恩替卡韋作為廣譜抗病毒制劑，是臨床治療慢性乙型肝炎的一線藥物，能通過體內(nèi)磷酸化生成具有抑制HBV-DNA 聚合酶作用的三磷酸核苷類似物，進(jìn)而抑制乙肝病毒復(fù)制，以提高臨床療效。在此基礎(chǔ)上加用加味軟肝飲，方中生地黃為君藥，可清熱解毒，涼血養(yǎng)陰，既能滋養(yǎng)肝腎陰血，又可涵養(yǎng)肝木；枸杞子、女貞子為臣藥，具有補(bǔ)肝養(yǎng)腎的作用；鰲甲可滋腎潛陽、散結(jié)軟堅(jiān)，與枸杞子、女貞子合用可強(qiáng)化補(bǔ)肝養(yǎng)腎、散結(jié)止痛之功效；北沙參、麥冬為佐藥，可疏泄肝熱；當(dāng)歸、白芍可行氣柔肝；大青葉清熱解毒，涼血止血；甘草調(diào)和諸藥、緩急止痛，進(jìn)而增強(qiáng)白芍柔肝之功效。全方共奏補(bǔ)氣通絡(luò)、活血化瘀，可進(jìn)一步提高治療效果。

現(xiàn)代生物化學(xué)認(rèn)為，肝纖維化是各種膠原、蛋白多糖等肝臟細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)合成增加或降解減少導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，在此過程中，若能及時(shí)阻斷、減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化過程，可在很大程度上改善預(yù)后。HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C可反映肝纖維化程度［10］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C 水平均較對(duì)照組低，提示加味軟肝飲輔助治療可減輕氣虛血瘀型慢性乙型肝炎患者的肝纖維化。恩替卡韋生成的三磷酸核苷類似物，可與乙肝病毒多聚酶底物相互競爭，進(jìn)而抑制乙肝病毒多聚酶活性，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞，間接抑制肝纖維化。加味軟肝飲方中的白芍成分芍藥甙可通過增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)酶的活性，而使受損的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，減輕肝纖維化，還可通過減少紅細(xì)胞聚集而恢復(fù)肝細(xì)胞的正常代謝和血液供應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善肝纖維化［11］。另有研究表明，以鰲甲為主的中藥復(fù)方可增加血漿白蛋白，促使增生的纖維組織基本吸收；鰲甲小分子提取物能通過抗脂質(zhì)過氧化、調(diào)控細(xì)胞因子水平等來抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）活化、增殖及膠原合成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解、吸收，進(jìn)而阻斷肝纖維化，且鰲甲可增強(qiáng)免疫功能，抑制結(jié)締組織增生，消除結(jié)塊，進(jìn)而改善肝臟微循環(huán)［12］；甘草的有效成分甘草酸可通過抑制Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA 表達(dá)，下調(diào)前炎性細(xì)胞因子表達(dá)等多種途徑抑制肝纖維化發(fā)展，同時(shí)還能抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)乙型肝炎e 抗原轉(zhuǎn)陰，疏通肝內(nèi)毛細(xì)膽管，促進(jìn)膽汁分泌、排泄，緩解肝纖維化，進(jìn)而改善肝功能［13］。

乙肝病毒可導(dǎo)致慢性肝細(xì)胞損傷，肝細(xì)胞壞死、炎癥可繼發(fā)纖維結(jié)締組織增生，致使正常的肝小葉結(jié)構(gòu)遭受破壞，肝竇內(nèi)血流阻力增高。同時(shí)血漿內(nèi)源性縮血管物質(zhì)分泌增加，平滑肌細(xì)胞收縮會(huì)使靜脈回流受阻，導(dǎo)致門靜脈阻力和門靜脈內(nèi)徑增加，進(jìn)一步加重肝纖維化［14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PVVmax 及PVVmean 小于對(duì)照組，提示加味軟肝飲輔助治療可改善氣虛血瘀型慢性乙型肝炎患者的門靜脈血流，進(jìn)而改善肝纖維化。恩替卡韋磷酸化產(chǎn)生的三磷酸鹽可調(diào)節(jié)乙肝病毒復(fù)制的起始和逆轉(zhuǎn)錄過程，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞溶解感染性肝細(xì)胞，促使門靜脈血流恢復(fù)正常，進(jìn)而改善肝功能。加味軟肝飲方中的當(dāng)歸有補(bǔ)血理氣，有效成分當(dāng)歸多糖［15］能通過提高細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）含量，緩解胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制Bax 表達(dá)及Caspase-3 活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體功能，抑制肝細(xì)胞壞死/凋亡，進(jìn)而減輕肝纖維化，同時(shí)還可改善微循環(huán)，降低門靜脈壓，減輕脾靜脈回流阻力，增加肝血流量。北沙參莖葉的乙醇提取物可增加肝臟抗氧化的儲(chǔ)備，能通過清除自由基而減輕炎癥反應(yīng)，確保細(xì)胞不遭受過氧化物損傷，能與脂質(zhì)中碳中心自由基復(fù)合成穩(wěn)定的自由基，進(jìn)而抑制脂質(zhì)氧化，改善門靜脈血流［16］。

綜上所述，加味軟肝飲輔助治療氣虛血瘀型慢性乙型肝炎的臨床療效確切，可有效改善患者的肝纖維化指標(biāo)及門靜脈血流，進(jìn)而改善其肝功能，且安全性較高。