多西他賽聯(lián)合奈達鉑化療治療食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效及其對細胞角蛋白19、鱗癌抗原、癌胚抗原水平的影響

黃梅，卞杰，程月芳

食管癌是目前臨床發(fā)病率、病死率均較高的惡性腫瘤之一，經(jīng)臨床綜合治療后食管癌患者5 年內(nèi)的生存率僅為20%左右。據(jù)相關(guān)研究顯示，在西方歐美國家食管癌多以腺癌為主，而在亞洲、非洲地區(qū)其主要是以鱗癌為主［1］。食管癌患者早期大多無明顯特異性表現(xiàn)，隨著病情發(fā)展會逐步出現(xiàn)進行性的吞咽困難癥狀，此病侵襲性較強，若未能及時采取有效措施進行干預(yù)或會對機體的聲門神經(jīng)、肺部、肝臟等鄰近組織造成嚴重影響，會導(dǎo)致患者發(fā)生不良預(yù)后［2］。目前臨床大多會采用手術(shù)切除的方式進行根治性治療，但多數(shù)患者接受治療時其病灶已發(fā)展為晚期，即便是經(jīng)手術(shù)得到治愈后患者病情也極易復(fù)發(fā)［3］。針對食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者臨床多會采用放療、化療的方式進行再次治療，但上述兩種方式均會對機體造成不同程度的損傷，選擇一種效果理想的化療方案對有效改善患者預(yù)后、提高其生存率至關(guān)重要。本研究旨在探討多西他賽聯(lián)合奈達鉑化療治療食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效及其對細胞角蛋白19（CYFRA21-1）、鱗癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）符合《食管癌診療規(guī)范（2018 年版）》［4］中所提出的食管癌臨床診斷標準；（2）接受食管癌根治術(shù)治療后3 個月內(nèi)病情復(fù)發(fā)者；（3）經(jīng)臨床評估其生存周期在6 個月以上；（4）功能狀態(tài)（KPS）評分＞70 分，體力狀況（ZPS）評分＜2 分［5］。排除標準：（1）伴有嚴重免疫系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)疾病者；（2）存在肝腎功能嚴重障礙者；（3）伴有貧血或凝血機制異常者；（4）存在化療相關(guān)禁忌證者；（5）病灶已發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移且生存周期較短者。本研究符合鹽城市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會會所制定的相關(guān)研究實施標準，所有患者均自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2 一般資料 選取2019 年8 月—2021 年8 月鹽城市第三人民醫(yī)院收治的食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者90 例，按照計算機隨機分組法分為對照組與研究組，每組45 例。對照組中男24 例，女21 例；年齡43～72 歲，平均（57.5±13.5）歲；病理類型：鱗癌35 例，腺癌10 例。研究組中男23 例，女22 例；年齡45～70 歲，平均（57.3±13.7）歲；病理類型：鱗癌36 例，腺癌9 例。2 組年齡、性別、病理類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 方法 對照組予以DF 化療方案，即氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：山東鳳凰制藥股份有限公司，國藥準字H20051312，規(guī)格：0.25 g）+順鉑（生產(chǎn)廠家：山東鳳凰制藥股份有限公司，國藥準字H20056422，規(guī)格：20 mg）化療方案，具體用法：將氟尿嘧啶400 mg/m2、順鉑劑量20 mg/m2經(jīng)靜脈滴注給藥，1 h/次，1 次/d，以7 d 為1 個療程，每月治療4 個療程，持續(xù)治療3 個月后首次觀察療效。研究組予以多西他賽（生產(chǎn)廠家：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H20205048，規(guī)格：1.0 ml：20 mg）+奈達鉑（生產(chǎn)廠家：先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030884，規(guī)格：10 mg）化療方案，以多西他賽劑量25 mg/m2、奈達鉑劑量100 mg/m2經(jīng)靜脈滴注，2 h/次，1 次/d，7 d 為1 個療程，每月治療4 個療程，持續(xù)治療3 個月后首次觀察療效。

1.4 觀察指標（1）比較2 組近期療效。經(jīng)腹部CT 檢查患者治療后病灶變化情況，參考實體腫瘤的療效評價標準1.1 版（RECIST Version 1.1）［6］進行判定，所有靶病灶消失，未出現(xiàn)新病灶，且腫瘤標志物正常維持至少4 周判定為完全緩解（CR）；靶病灶最大徑之和減少30%及以上至少維持4 周判定為部分緩解（PR）；病灶最大徑之和增加20%及以上判定為病情穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解（ORR）率=CR 率+PR 率，疾病控制（DCR）率=CR 率+PR 率+SD 率，終點事件（OS）率具體指患者從隨機化分組開始，至因任何原因而引起的死亡例數(shù)。（2）比較2 組治療前后腫瘤標志物（CYFRA21-1、SCC、CEA）。取所有患者清晨空腹靜脈血8 ml 為樣本，以速度3 000 r/min 離心10 min 取上層血清以免疫比濁法檢測血清CYFRA21-1、SCC、CEA 等腫瘤標志物水平，檢測設(shè)備為美國貝爾曼庫爾特公司提供的全自動生化分析儀，型號為AU5800，配套試劑盒均由武漢明德生物科技股份有限公司提供。（3）比較2 組治療前后KPS 評分、ZPS 評分、生活質(zhì)量（QOL）評分。①KPS 評分標準：主要對患者機體功能狀態(tài)進行綜合評估，分值范圍為0～100 分，評分越高表明患者功能狀態(tài)越好；②ZPS 評分標準：主要對患者體力狀態(tài)進行綜合評估，分值范圍為0～5 分，評分越高表明患者體力狀況越差，當KPS＞70 分ZPS＜2 分時認為患者符合化療相關(guān)指征。③QOL 評分標準：主要對患者生活質(zhì)量進行綜合評估，分值范圍為0～60 分，評分越高表明患者生活質(zhì)量越好［7］。（4）比較2 組病灶轉(zhuǎn)移率、病死率、毒副作用發(fā)生率。毒副作用主要有肝腎功能異常、血常規(guī)異常、胃腸道反應(yīng)、食管炎等。

2 結(jié)果

2.1 ORR 率、DCR 率、OS 率 研究組ORR 率、DCR 率高于對照組，OS 率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組ORR 率、DCR 率、OS 率比較 ［例（%）］

2.2 腫瘤標志物 治療前，2 組CYFRA21-1、SCC、CEA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組CYFRA21-1、SCC、CEA 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后腫瘤標志物比較（，μg/L）

2.3 KPS 評分、ZPS 評分、QOL 評分 治療前，2 組KPS 評分、ZPS 評分、QOL 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組KPS 評分、QOL 評分高于對照組，ZPS 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后KPS 評分、ZPS 評分、QOL 評分比較（，分）

2.4 病灶轉(zhuǎn)移率、病死率 研究組病灶轉(zhuǎn)移率低于對照組、病死率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組病灶轉(zhuǎn)移率、病死率比較 ［例（%）］

2.5 毒副作用 研究組治療后毒副作用總發(fā)生率為24.44%（11/45），低于對照組的37.78%（17/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.152，P＜0.05）。見表5。

表5 2 組毒副作用發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

化療是目前臨床上用于食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的重要治療方案，目前常用的是以DF 方案為主。氟尿嘧啶是一種針對消化道腫瘤的常用抗代謝藥物，此藥主要通過阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸的轉(zhuǎn)化通道而起到抑制DNA 合成的效果；順鉑是一種雙功能烷化劑類型的抗腫瘤藥物，其作用機制也是通過阻斷DNA 合成而起到抗腫瘤效果，據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，DF 針對食管癌患者化療的有效率在15%～55%［8］。

CYFRA21-1 是上皮細胞形成過程中結(jié)構(gòu)蛋白的亞單位，在鱗癌患者血清內(nèi)水平多呈高表達，目前是臨床上肺鱗癌患者的主要診斷標志物；SCC 通常在健康人群血清中含量不會超過2 μg/L，但當組織發(fā)生惡性變時，該指標會明顯上升；CEA 可在細胞膜的分泌作用下被排到細胞組織外而進入人血清，當細胞發(fā)生惡性變時，人體血清內(nèi)的CEA 水平也會明顯上升［9］。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組CYFRA21-1、SCC、CEA 等腫瘤標志物水平低于對照組，表明多西他賽聯(lián)合奈達鉑化療治療食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)可降低腫瘤標志物水平。這是因為多西他賽可在微管蛋白間游離，其對促進微管蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、抑制蛋白解聚均有著積極作用；奈達鉑進入細胞組織后可促進活性物質(zhì)形成，當斷裂的甘醇酸酯結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定后，其產(chǎn)生的多種離子可與DNA 有效結(jié)合，在二者聯(lián)用的作用機制下，研究組患者的腫瘤標志物水平下降、疾病控制情況更佳，其對應(yīng)的KPS 評分、ZPS 評分、QOL 評分等生存質(zhì)量評分也得到明顯提升?；熆蓪?dǎo)致患者發(fā)生一系列藥物毒副作用，本研究中2 組患者經(jīng)不同化療方案治療后均出現(xiàn)一定藥物毒副作用，但經(jīng)臨床評估后其毒副作用均為可耐受，且相比之下，研究組毒副作用總發(fā)生率低于對照組，其對應(yīng)的病灶轉(zhuǎn)移率、病死率也低于對照組，可見多西他賽聯(lián)合奈達鉑化療的有效性及安全性均較高。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合奈達鉑化療治療食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效確切，可有效降低腫瘤標志物水平，提高患者生存質(zhì)量，從而改善預(yù)后，且安全性較高，值得臨床退廣應(yīng)用。