吉西他濱膀胱灌注對老年淺表性膀胱癌術(shù)后患者血清可溶性細(xì)胞間黏附分子1、可溶性血管細(xì)胞黏附分子1及腫瘤標(biāo)志物的影響

李清林，林建峰，吳德柱，馮穎慧，范定鋒，王明元，黃宏雙

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其中以淺表性膀胱癌（SBC）較為常見。尿道等離子電切術(shù)（TURBT）為治療SBC 的重要術(shù)式，但術(shù)后存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險，對患者預(yù)后影響較大［1］。目前臨床上為降低SBC 患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，多采用膀胱灌注化療藥物輔助治療，其中吉西他濱是具有靶向抗癌作用的藥物，能夠抑制膀胱癌細(xì)胞，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)［2］。基于此，本研究將探討吉西他濱膀胱灌注對老年SBC 術(shù)后患者血清可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子1（sVCAM-1）水平及腫瘤標(biāo)志物的影響，以優(yōu)化老年SBC 患者治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年4 月—2020 年4 月間于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院莆田醫(yī)療區(qū)和莆田學(xué)院附屬醫(yī)院治療的84 例老年SBC 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各42 例。其中對照組中男25 例，女17 例；年齡60～84 歲，平均（69.8±2.1）歲；腫瘤直徑0.5～3.6 cm，平均（1.64±0.38）cm；腫瘤分期Ta 期18 例，T1 期24 例。觀察組中男23 例，女19 例；年齡60～82 歲，平均（69.9±2.1）歲；腫瘤直徑0.5～3.5 cm，平均（1.67±0.40）cm；腫瘤分期Ta 期20 例，T1 期22 例。2 組患者性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）簽署知情同意書者；（2）年齡≥60 歲者；（3）經(jīng)病理組織檢查確診者，且為初發(fā)；（4）具有TURBT治療指征者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受過放、化療治療者；（2）合并泌尿系統(tǒng)感染者；（3）無法耐受吉西他濱膀胱灌注治療者；（4）患有精神疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 2 組均進(jìn)行TURBT 治療：采用全身麻醉，取截石位，將Wolf 電切鏡經(jīng)尿道置入，確定病灶位置；電凝功率為80 W，電切功率為280 W，采用0.9%氯化鈉溶液沖洗；經(jīng)腫瘤表面切除至基底層，電灼膀胱腫瘤蒂部周圍約2 cm 內(nèi)膀胱黏膜，電凝止血，送檢腫瘤組織，待未見出血后，置入導(dǎo)尿管。術(shù)后7 d 觀察組采用吉西他濱（LILLY FRANCE，國藥準(zhǔn)字H20160224）膀胱灌注治療，方法如下：患者取截石位，將尿液排空，經(jīng)導(dǎo)尿管向膀胱注入1 g 吉西他濱和0.9%氯化鈉溶液50 ml，每10 min 改變體位1 次，1 h 后排出。術(shù)后7 d對照組采用等量0.9%氯化鈉溶液膀胱灌注治療，方法同上。2 組均治療1 次/周，2 個月后1 次/月，連續(xù)治療1 年。

1.3 觀察指標(biāo)（1）觀察2 組患者臨床療效［3］。術(shù)后8 周時依據(jù)膀胱鏡下檢查結(jié)果評估，病灶完全消失，持續(xù)4 周未見復(fù)發(fā)為完全緩解（CR）；腫瘤雙徑線最大垂直直徑乘積減少＞50%為部分緩解（PR）；腫瘤雙徑線最大垂直直徑乘積減少≤50%或增加≤25%為穩(wěn)定（SD）；出現(xiàn)新病灶，或腫瘤雙徑線最大垂直直徑乘積增加＞25%為進(jìn)展（PD），總緩解率（ORR）依據(jù)PR、CR 病例計算。（2）觀察2 組患者手術(shù)前后sICAM-1、sVCAM-1 及腫瘤標(biāo)志物水平。分別于術(shù)前、術(shù)后8 周時采集2 組晨起空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，sICAM-1、sVCAM-1 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，膀胱腫瘤抗原（BTA）、糖類抗原125（CA125）及癌胚抗原（CEA）采用電化學(xué)發(fā)光法測定，檢測試劑盒分別購自上海晶抗生物工程有限公司、深圳賽爾生物科技有限公司。（3）觀察2 組患者手術(shù)前后成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEFG）水平。分別于術(shù)前、術(shù)后8 周時采集2 組空腹靜脈血，F(xiàn)GF、VEFG 水平采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，南京建成生物工程研究所提供檢測試劑盒。（4）觀察2 組毒副作用（胃腸道反應(yīng)、尿路刺激征）發(fā)生情況及術(shù)后1 年復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床療效比較 治療后觀察組ORR 為83.33%，高于對照組的61.90%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.850，P=0.028）。見表1。

表1 2 組患者臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 2 組患者手術(shù)前后sICAM-1 及sVCAM-1 比較 2 組患者術(shù)前sICAM-1 及sVCAM-1 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后sICAM-1及sVCAM-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者手術(shù)前后sICAM-1 及sVCAM-1 水平比較（，ng/L）

2.3 2 組患者手術(shù)前后BTA、CA125 及CEA 水平比較 2 組患者術(shù)前BTA、CA125 及CEA 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后BTA、CA125 及CEA 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組患者手術(shù)前后BTA、CA125 及CEA 水平比較（）

2.4 2 組患者手術(shù)前后FGF、VEFG 水平比較 2 組患者術(shù)前FGF、VEFG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后FGF、VEFG 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組患者手術(shù)前后FGF、VEFG 水平比較（）

2.5 2 組患者毒副作用總發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較 觀察組患者復(fù)發(fā)率為4.76%，低于對照組的21.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2 組不毒副作用發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較 ［例（%）］

3 討論

SBC 作為一種非肌層浸潤性膀胱癌，手術(shù)為治療SBC 的優(yōu)選方法。TURBT 手術(shù)適用范圍廣、創(chuàng)傷小，已成為治療SBC 的常用術(shù)式，但SBC 屬于多中心及多病灶性生長，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高［4］。近年來吉西他濱等新一代細(xì)胞毒性藥物已在SBC 治療中不斷應(yīng)用，吉西他濱屬于阿糖胞苷類似物，能夠在人體細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄x物，對腫瘤細(xì)胞DNA 聚合酶進(jìn)行抑制，將腫瘤細(xì)胞增殖阻斷在S 期與G1期內(nèi)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［5］。吉西他濱分子量低、脂溶性高，能夠被腫瘤細(xì)胞吸收，并在進(jìn)入機(jī)體循環(huán)后被有效清除，毒副作用?。?］。

吉西他濱膀胱灌注治療局部藥物濃度高，藥物直接接觸膀胱黏膜，有利于增強(qiáng)抗癌活性，于術(shù)后應(yīng)用能夠作用于未徹底切除或殘余腫瘤，提高根治效果，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)［7-8］。sICAM-1 及sVCAM-1 在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，惡性腫瘤患者血清sICAM-1 及sVCAM-1 水平明顯升高［9］。BTA 實質(zhì)為膀胱基底膜分解產(chǎn)物，屬于典型膀胱腫瘤抗原，BTA 水平降低表明基底膜破壞減少、腫瘤分泌內(nèi)源性基底膜蛋白減少。CA125 及CEA 屬于臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中CA125 及CEA 表達(dá)水平升高，且CA125及CEA 水平變化與癌細(xì)胞活力間具有密切聯(lián)系［10］。FGF、VEFG 屬于促血管生成因子，可促進(jìn)腫瘤新生血管生成，F(xiàn)GF、VEFG 與癌細(xì)胞活性及增殖能力間具有密切聯(lián)系，在腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療ORR 高于對照組，術(shù)后sICAM-1、sVCAM-1、BTA、CA125、CEA、FGF、VEFG 水平均低于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組；2 組毒副作用總發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，提示在老年SBC 患者術(shù)后采用吉西他濱膀胱灌注治療有利于殺滅腫瘤殘留細(xì)胞，降低血清sICAM-1、sVCAM-1、FGF、VEFG 及腫瘤標(biāo)志物水平，提高SBC 治療效果，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，臨床應(yīng)用安全可靠。

綜上所述，在老年SBC 患者術(shù)后采用吉西他濱膀胱灌注治療安全、有效，能夠降低血清sICAM-1、sVCAM-1、FGF、VEFG 及腫瘤標(biāo)志物水平，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。