左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生的臨床療效及其對性激素及性激素受體的影響

辛路平，劉紅麗

子宮內(nèi)膜增生是因子宮內(nèi)膜受到雌激素的持續(xù)作用，導(dǎo)致孕激素缺乏，致使內(nèi)膜增生，患者主要臨床表現(xiàn)為異常子宮出血［1］。近年來，隨著女性生活壓力的不斷增加，子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生率逐年上升，嚴(yán)重威脅女性群體身心健康，并引起全社會的廣泛關(guān)注［2］。針對子宮內(nèi)膜增生，口服人工孕激素可改善孕激素缺乏的現(xiàn)象，但是由于病程長，治療持續(xù)，病情易反復(fù)，導(dǎo)致治療效果不理想［3］。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是近年來治療子宮內(nèi)膜增生的一種常見手段，對局部孕激素水平的改善有十分重要的作用［4］。在子宮內(nèi)膜增生患者數(shù)量不斷增加的背景下，加強(qiáng)對左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療的研究，有著十分重要且現(xiàn)實(shí)的意義［5］。本研究旨在探討左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生的臨床療效及其對性激素及性激素受體的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廈門市婦幼保健院2018—2020 年收治的子宮內(nèi)膜增生患者156 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合子宮內(nèi)膜增生的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）無生育需求，精神和認(rèn)知正常；（3）自愿參與本研究，并簽署知情同意書；（4）無嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性病變；（5）臨床資料完整、齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)禁忌證者；（2）對本研究使用藥物過敏者；（3）存在陰道或子宮手術(shù)史者；（4）伴有子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮息肉等其他類型的子宮疾病者；（5）存在自身免疫性或感染性疾病者；（6）妊娠期或哺乳期婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與觀察組，各78 例。對照組年齡31～57 歲，平均（45.3±1.8）歲；病程1～5 年，平均（2.35±0.41）年；婚姻狀態(tài)：已婚64 例，未婚14 例。觀察組年齡30～58 歲，平均（45.4±1.8）歲；病程1～5 年，平均（2.37±0.42）年；婚姻狀態(tài)：已婚66 例，未婚12 例。2 組年齡、病程、結(jié)婚狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法 對照組采用醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33020715）治療，口服，8 mg/次，1 次/d，持續(xù)用藥21 d，下次月經(jīng)第5天時繼續(xù)用藥，持續(xù)治療3 個月。觀察組采用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療，要求在治療前全面評估婦科、子宮等情況。于月經(jīng)第4～7 天時放置該系統(tǒng)：常規(guī)外陰消毒，使用宮腔探針全面探查子宮，嚴(yán)格根據(jù)系統(tǒng)放置的要求和說明，將其置于宮底，順利張開雙臂，確保不折疊，在宮頸外口約2 cm 的位置將尾絲剪斷。術(shù)后同患者保持密切的交流和溝通，做好隨訪工作。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白、月經(jīng)失血量。子宮內(nèi)膜厚度通過全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀（GEE8）評估。（2）比較2 組治療前后雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）。分別于治療前及治療后3 個月采集患者子宮內(nèi)膜，先用10%甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋組織，切片（厚度3～4 μm）脫蠟至水，再采用免疫組織化學(xué)染色（SP）法檢測切片組織中ER 和PR 表達(dá)水平。（3）比較2 組治療前后雌二醇（E2）、黃體酮（P）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）。標(biāo)本采集：于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集患者靜脈血5 ml，離心處理后分離上層血清，及時送檢。采用放射免疫比濁法，應(yīng)用全自動生化分析儀（F800，美國貝克曼公司）檢測E2、P、FSH、LH 水平。（4）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)有惡心嘔吐、肝功能異常、乳房脹痛、陰道不規(guī)則流血、陰道分泌物增多等。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白和月經(jīng)失血量 治療前，2 組子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白和月經(jīng)失血量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組子宮內(nèi)膜厚度小于對照組，血紅蛋白高于對照組，月經(jīng)失血量少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白和月經(jīng)失血量比較（）

2.2 ER 和PR 治療前，2 組ER、PR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組ER、PR 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后ER 及PR 受體比較（）

2.3 E2、P、FSH、LH 治療前，2 組E2、P、FSH、LH 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組E2、P、FSH、LH 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后E2、P、FSH、LH 比較（）

2.4 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%（12/78），與對照組的16.67%（13/78）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.048，P＞0.05）。見表4。

表4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

子宮內(nèi)膜增生是一種常見的婦科疾病，具有較高的發(fā)病率，若未及時給予相應(yīng)的治療措施，可影響預(yù)后的改善［7］。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，3%的子宮內(nèi)膜增生患者治療不及時或效果不理想，可能發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌，直接威脅到患者的生命安全［8］。沒有孕激素拮抗是子宮內(nèi)膜增生的直接因素，臨床常應(yīng)用孕激素來達(dá)到調(diào)節(jié)月經(jīng)失調(diào)，阻止子宮內(nèi)膜異常增生甚至出現(xiàn)子宮內(nèi)膜惡性病變的目的［9］。醋酸甲羥孕酮片治療子宮內(nèi)膜增生可以取得一定的效果，但是長期用藥患者的依從性較低，且一旦中斷用藥疾病極易復(fù)發(fā)，引起的不良反應(yīng)較多，其安全性亦受到質(zhì)疑［10］。在子宮內(nèi)膜增生患者數(shù)量不斷增多的背景下，尋找一種高效、安全的治療手段迫在眉睫。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種新型的避孕藥具，其主要結(jié)構(gòu)為“T”型塑料支架，縱臂是一個藥物儲蓄庫，里面含有左炔諾孕酮，通過將系統(tǒng)置入宮腔，使得左炔諾孕酮能夠持續(xù)釋放20 μg 的藥量，時間可達(dá)5 年［9］。相較于一般藥物，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)的藥物基本作用于子宮內(nèi)膜局部，很少進(jìn)入到血液中，因此局部藥物濃度高，作用效果直接，引起的不良反應(yīng)較少，且多與陰道反應(yīng)相關(guān)［10］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度小于對照組，血紅蛋白高于對照組，月經(jīng)失血量少于對照組，說明左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，相較于醋酸甲羥孕酮片，對疾病癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善效果更好。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)的置入能夠持續(xù)釋放孕激素，以抑制內(nèi)膜增生，達(dá)到減少月經(jīng)量的目的。進(jìn)一步分析顯示，治療后，觀察組ER、PR、E2、P、FSH、LH 低于對照組。分析原因，相較于口服孕激素，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)為宮內(nèi)節(jié)育器，可持續(xù)釋放左炔諾孕酮，能增加藥物循環(huán)的濃度，有效抑制子宮內(nèi)膜增生。在安全性方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，分析原因，可能是觀察組置入宮腔的給藥形式，患者不需要按時吃藥，無消化道不良反應(yīng)，但由于侵入性操作，以及患者自適應(yīng)問題，可引起陰道分泌物增多和不規(guī)則出血。盡管本研究獲得上述結(jié)果，但也存在一定的不足，比如未對單純性子宮內(nèi)膜增生和復(fù)雜性子宮內(nèi)膜增生進(jìn)行深入討論，可能導(dǎo)致結(jié)果的準(zhǔn)確性出現(xiàn)偏倚。又比如，納入的患者樣本量較小，測量的指標(biāo)若未做好質(zhì)控工作可能影響結(jié)果的精確性。因此，需要在日后的研究中深入探究。

綜上所述，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生的臨床療效確切，可改善臨床癥狀和性激素及性激素受體水平，但要做好陰道不規(guī)則流血、分泌物增多的預(yù)防和處理，具有較高的應(yīng)用及推廣價值。